靶控輸注羅庫溴銨用于梗阻性黃疸手術病人的藥效學評價

陳昊 管少迪 譚茜 魯佩 徐卉

梗阻性黃疸是由于各種原因致肝內外膽管阻塞無法排出膽汁所致。羅庫溴銨是一種中時效甾體類非去極化神經肌肉阻滯劑，其主要經過肝臟代謝，膽道排泄[1]，其藥效動力學會受到病人年齡、肝腎功能以及膽道梗阻等因素的影響[2]。目前，臨床上羅庫溴銨給藥方式可以單次間斷推注，也可以靶控輸注(target-controlled infusion,TCI)，對于梗阻性黃疸病人來說，羅庫溴銨的藥效動力學會受到影響，本研究采用Szenohradszkay模型[3]，觀察羅庫溴銨TCI對梗阻性黃疸病人肌松效應的影響。

對象與方法

一、對象

2020年8月～2021年8月因梗阻性黃疸擬在全身麻醉下行開腹膽胰手術的病人60例,術前未使用對神經肌肉阻滯有影響的藥物。運用隨機數字化表法將病人隨機分為兩組，觀察組30例，采用羅庫溴銨TCI，對照組30例，采用羅庫溴銨間斷靜注。排除標準：白蛋白低于35 g/L，腎功能不全，凝血功能障礙，糖尿病，妊娠及哺乳期婦女，各種原因所致的神經肌肉功能麻痹和Hb<90 g/L，術中發生嚴重呼吸、循環功能紊亂，術后需要繼續控制或輔助呼吸治療以及手術可能影響神經肌肉恢復的病例不列入本研究。本研究實施前得到華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會批準及所有病人的知情同意。

二、方法

1.麻醉方法：所有病人均不術前用藥。麻醉誘導為靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，待病人意識消失后，觀察組TCI羅庫溴銨，效應室濃度為3 μg/ml，對照組靜脈推注0.6 mg/kg。采用四個成串刺激(TOF)-Watch SX肌松監測儀(Organon Ltd,Ireland)監測肌松程度。兩組T1到達0時，使用視頻喉鏡進行氣管內插管，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～14次/分以維持呼氣末CO2在35～45 mmHg。麻醉維持采用丙泊酚(血漿靶濃度3～4 μg/ml)復合瑞芬太尼每分鐘0.1～0.3 μg/kg全憑靜脈麻醉，根據腦電雙頻譜指數BIS值(40～60)來調整麻醉深度。對照組T1>10%時，靜脈組追加0.15 mg/kg羅庫溴銨；觀察組根據肌松監測結果逐漸遞增血漿靶濃度，遞增幅度為0.1 μg/ml，最終血漿靶濃度選擇以維持T1≤10%。當效應室濃度達到穩態，并獲得最大藥效，即T1穩定在同一水平至少1分鐘后方調整羅庫溴銨血漿靶濃度。兩組病人手術結束前30分鐘停用肌松藥，手術結束停用丙泊酚和瑞芬太尼，不予肌松拮抗藥拮抗，送術后恢復室拔管，觀察肌松自然恢復情況。當病人自主呼吸恢復，潮氣量達到7～8 ml/kg，意識完全清醒后拔除氣管導管，當TOF恢復至T1/Tc≥90%時結束肌松監測。

2.觀察指標：包括病人神經肌肉阻滯監測的起效時間(注藥畢至T1達最大阻滯時間)、T1恢復時間、恢復指數(T1從25%恢復至75%的時間)，并記錄羅庫溴銨的誘導用量以及維持用量。記錄術中骨骼肌松弛情況，術中骨骼肌松弛條件分級：1級為T1/Tc始終是0；2級為010%，1級或2級視為術中骨骼肌松弛條件滿意。

三、統計學方法

結果

1.兩組病人一般臨床資料比較見表1。兩組病人年齡、體重指數(BMI)、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、尿素氮、肌酐以及總膽紅素相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

2.兩組病人羅庫溴銨誘導起效時間以及誘導劑量比較見表2。梗阻性黃疸病人羅庫溴銨TCI的起效時間較長，誘導插管劑量多于靜脈注射組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組病人羅庫溴銨起效時間以及誘導劑量比較

3.兩組病人T1恢復時間以及恢復指數等比較見表3。梗阻性黃疸病人羅庫溴銨停止TCI 后T1恢復到25 %、75 %、90%的時間以及恢復指數短于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)，拔管時兩組病人TOF值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組病人T1恢復時間以及恢復指數等比較

4.兩組病人羅庫溴銨單位時間維持用量及手術期間總藥量比較見表4。觀察組和對照組相比，羅庫溴銨TCI的單位時間維持用藥量和手術期間羅庫溴銨的總用藥量減少，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組病人羅庫溴銨單位時間維持用量和手術期間總藥量比較

5.兩組病人術中醫生對肌松滿意程度對比見表5。TCI組在關腹時醫生對肌松滿意程度高于間斷推注組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 表5兩組病人術中醫生對肌松滿意程度比較(分)

討論

羅庫溴銨TCI誘導時體內藥物分布較慢，無法快速達到血藥濃度，并不適合麻醉誘導[4]。本研究發現，在梗阻性黃疸病人中羅庫溴銨TCI誘導時間過長，且誘導劑量相對于0.6 mg/kg靜脈推注的劑量更多。麻醉維持期間羅庫溴銨的給藥方式有多種，無論哪種給藥方式都有可能造成羅庫溴銨的蓄積，明顯增加殘余神經肌肉阻滯風險，并導致術后呼吸功能障礙的發生以及住院時間延長[4]。因此，選擇合適的術中維持給藥方式非常重要。羅庫溴銨的藥代動力學符合三房室模型，適合TCI[6]。盡管TCI羅庫溴銨用于麻醉誘導較單次注射的起效時間延長，但術TCI模式并不會增加羅庫溴銨的作用時間[4,7]，相對于單次推注還能縮短恢復時間。本研究中，術中間斷靜注模式延長了羅庫溴銨在梗阻性黃疸病人體內的作用時間，而羅庫溴銨TCI組病人的T1恢復至25%、75%、90%的時間以及恢復指數均較間斷靜注組病人明顯縮短。研究發現羅庫溴銨累積使用劑量與肌松恢復時間相關，術中大劑量使用羅庫溴銨延長肌松恢復時間[8]。本研究中梗阻性黃疸病人羅庫溴銨TCI的單位時間維持用藥量和手術期間羅庫溴銨的總用藥量明顯減少，在一定程度上能減少羅庫溴銨的蓄積，降低術后肌松殘余引起肺部并發癥的風險。因此，TCI羅庫溴銨可能更適合梗阻性黃疸病人的術中肌松維持。羅庫溴銨TCI組的病人不需要術中單次靜脈追加羅庫溴銨，術中肌松效應持續維持于深肌松水平，有助于改善手術條件以及減輕術后疼痛[9]。本研究中，羅庫溴銨TCI組的手術醫生對肌松滿意程度亦明顯增加。本研究中盡管兩組病人拔管后均未發生呼吸抑制，但拔管時的TOF值<90%，仍然存在肌松殘余的風險，對于存在羅庫溴銨排泄障礙的梗阻性黃疸病人，則更應該采用肌松監測來判斷合適的拔管時機[10]。