犬胃腸道間質(zhì)瘤的病例報(bào)告

杜宏超 ， 林德貴

(1.新瑞鵬寵物醫(yī)療集團(tuán)寵頤生北京中心醫(yī)院 ， 北京 朝陽 100021 ； 2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193)

平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GIST)是犬胃腸道最常見的間充質(zhì)起源的腫瘤。因這3種腫瘤在光學(xué)顯微鏡下的組織學(xué)表現(xiàn)相似，過去常把GIST誤判成平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。實(shí)際上，GIST是起源于腸卡哈爾細(xì)胞(Interstitial cell of Cajal，ICC)的一種具有平滑肌和神經(jīng)分化特性的腸起搏細(xì)胞。GIST免疫組化特征為細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體(c-Kit)陽性，其誤診率較高。最近的研究中，通過免疫組化染色技術(shù)鑒定，66%～85%的犬胃腸道間充質(zhì)起源腫瘤被重新歸類于GIST[1-2]。此外，酪氨酸激酶抑制劑可以改善具有c-Kit表達(dá)的GIST預(yù)后，人類和獸醫(yī)相關(guān)研究均證明了這一點(diǎn)[3-4]。因此，對(duì)于臨床中具有間充質(zhì)起源特征的犬胃腸道腫瘤，應(yīng)使用免疫組化染色技術(shù)進(jìn)行c-Kit抗原染色，對(duì)于陽性病例，應(yīng)采用酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行輔助治療，可以提高患犬的治療效果。GIST是相對(duì)罕見腫瘤，病例報(bào)道較少，本院2020年8月接診了1例犬胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤病例，報(bào)告如下。

1 病史和體格檢查

雜種犬，雄性，7歲10個(gè)月，體重10.9 kg。因急性嘔吐就診。就診前1天該犬偷吃過腔骨，后出現(xiàn)頻繁嘔吐，嘔吐物為黏液，食欲下降，少量飲水，嘔吐后未排便。該犬有1年的便秘史。患犬精神沉郁，脫水約8%，觸診后腹部疼痛，心音脈搏尚可，體溫38 ℃，脈搏120 次/min，呼吸頻率38 次/min。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

該犬血常規(guī)、生化、尿檢、糞便檢查均未見明顯異常。

3 影像學(xué)檢查

腹部數(shù)字X線攝影術(shù)(DR)檢查結(jié)果如圖1所示，胃內(nèi)積氣和部分小腸擴(kuò)張，小腸腸道直徑最寬處約為L(zhǎng)5椎體高度的2倍(正常值<1.6)，提示患犬存在腸道梗阻。患犬胸腔X線檢查未見明顯異常。

圖1 腹部側(cè)位X線片a:L5椎體高度9.93 mm; b:小腸直徑20.14 mm

胃腸道超聲掃查結(jié)果如圖2所示，十二指腸輕度擴(kuò)張；回盲交界處可探及一邊界清晰的低回聲團(tuán)塊樣病變，與結(jié)腸壁漿膜層相臨，大小約1.47 cm×1.88 cm，內(nèi)部可見強(qiáng)回聲反射光斑，伴有游離性，未見明顯血流信號(hào)，周圍脂肪回聲增強(qiáng)。提示回盲處有局灶性腹膜炎，可能存在腸泄漏或腫瘤。

圖2 腹部超聲箭頭：低回聲處，盲腸腫物

4 治療

基于影像學(xué)檢查結(jié)果，懷疑患犬存在腸道梗阻、回盲腸存在腸道泄漏或腫瘤，因此對(duì)患犬進(jìn)行了開腹探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)患犬存在小腸積液，盲腸出現(xiàn)潰瘍和穿孔(圖3)，區(qū)域淋巴結(jié)未見明顯異常，其他腹腔器官未見明顯異常。對(duì)病灶進(jìn)行切除，常規(guī)關(guān)腹，術(shù)后給予抗生素治療和液體治療，患犬1周后恢復(fù)良好。

圖3 術(shù)中照片箭頭：結(jié)腸潰瘍穿孔

5 診斷

對(duì)切除的腸道進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，在常規(guī)H.E.染色下，可見腸道存在起源于間質(zhì)的增生(圖4)，高度懷疑是胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤，隨后的c-Kit受體免疫組化染色可見增生部位呈c-Kit陽性(圖5)。基于免疫組化染色結(jié)果，該病例最終診斷為胃腸道間質(zhì)瘤。

圖4 病變組織病理學(xué)切片(H.E.染色，400×)

圖5 病變組織病理學(xué)切片的c-Kit免疫組化染色(DAB顯色，100×)

6 預(yù)后

該病例腫瘤被完全切除，且臨床檢查未發(fā)現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)移證據(jù)，術(shù)后臨床分期屬于T0N0M0，但胃腸道間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后謹(jǐn)慎。腫瘤c-Kit染色呈陽性，因此建議患犬口服酪氨酸激酶抑制劑[Palladia?2.5 mg/(kg·bw)，每日1次]作為術(shù)后的輔助治療。目前患犬術(shù)后2個(gè)月，未見明顯藥物副作用，且無腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

7 討論

細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體(c-Kit)是KIT原癌基因編碼的受體蛋白，目前獸醫(yī)已發(fā)現(xiàn)一部分犬的肥大細(xì)胞瘤存在KIT基因突變，該基因突變可導(dǎo)致更具攻擊性的表型和更壞的預(yù)后[5]。腸卡哈爾細(xì)胞是c-Kit陽性的，且是c-Kit依賴性的，停止c-Kit刺激可誘導(dǎo)其分化為正常平滑肌細(xì)胞。目前認(rèn)為“腸卡哈爾(Cajal)細(xì)胞”的腫瘤化形成了胃腸道間質(zhì)瘤。通過常規(guī)H.E.染色，很難區(qū)分平滑肌肉瘤和GIST，人類80%～95%的GIST是c-Kit陽性，所以在人類病理學(xué)中，c-Kit的表達(dá)是鑒別平滑肌肉瘤與GIST的最佳指標(biāo)[3]。與人類不同，免疫組化染色并沒有廣泛應(yīng)用于犬貓腫瘤的臨床診斷。直到2003年，F(xiàn)rost等首次描述了犬胃腸道間質(zhì)瘤和腸道平滑肌肉瘤的區(qū)別，并建立了以c-Kit染色為基礎(chǔ)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。隨后使用該標(biāo)準(zhǔn)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，66%～85%胃腸道間充質(zhì)起源的腫瘤被重新歸類于GIST[1-2]。由此可見，獸醫(yī)臨床上可能存在著大量的誤診，很多GIST被診斷為平滑肌肉瘤。

GIST可能位于大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后以及胃腸道的任何地方。人類的GIST多位于胃和小腸[3]，而犬的GIST多位于大腸，主要是盲腸[1-2,6]。根據(jù)腫瘤發(fā)展階段，患犬臨床表現(xiàn)多樣，可能沒有臨床癥狀或出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如厭食、虛弱、嘔吐、腹部疼痛、腹圍增大、腹瀉、體重丟失、發(fā)熱等[2]。對(duì)于GIST，超聲診斷的敏感性很高，可識(shí)別出是否存在腫物、腫物起源及是否存在轉(zhuǎn)移[7]。在人類醫(yī)學(xué)中，超聲檢查是篩查GIST的首選方式，但當(dāng)腹部有巨大腫塊時(shí)，超聲無法獲得清晰的解剖結(jié)構(gòu)，此時(shí)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)是最佳選擇[3]，同樣，犬如果腹腔有巨大腫物，也建議術(shù)前進(jìn)行CT掃查。本病例因腹痛、嘔吐、精神沉郁、厭食就診，超聲發(fā)現(xiàn)盲腸腫物，腫物直徑約2 cm，因犬盲腸高發(fā)GIST，所以GIST是本病例的主要鑒別診斷之一。

對(duì)于早期腫瘤，進(jìn)行廣泛切除獲得無腫瘤邊緣是人類和犬GIST治療的主要方法[3-4]。但是GIST惡性程度很高，轉(zhuǎn)移很常見，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟[3-4]。約50%的人類患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、是否破裂和腫瘤部位是預(yù)測(cè)手術(shù)后臨床行為的重要參數(shù)[3]，但犬目前尚無相關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1-2,8]。本病例進(jìn)行了腫物切除，并獲得了干凈的手術(shù)切緣，但基于人類GIST局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率很高(35%～60%)[9-10]，建議該病例進(jìn)行術(shù)后輔助治療。

在人類醫(yī)學(xué)中，基于酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的輔助治療是手術(shù)后轉(zhuǎn)移、合并有轉(zhuǎn)移以及不可切除或復(fù)發(fā)腫瘤的高危患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[3,10]。在獸醫(yī)臨床，有一些使用人類TKI伊馬替尼(Glivec?)的病例報(bào)道，其中1只患有不可切除腫瘤的犬接受治療140 d，得到了部分緩解[11]；另一個(gè)病例報(bào)告中，1只復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性GIST犬在接受伊馬替尼治療2個(gè)月后完全緩解，該犬在4年后死于肺炎，沒有復(fù)發(fā)的跡象[12]。犬專用的TKI——Toceranib(Palladia?)，也可有效治療GIST，1個(gè)單病例報(bào)道顯示，該藥物成功的控制了轉(zhuǎn)移的GIST長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月[13]。一項(xiàng)對(duì)27只患有GIST犬的回顧性研究顯示，7只患有嚴(yán)重GIST的犬，其中5只可從Toceranib治療中獲得臨床益處(3只完全緩解，1只部分緩解，1只穩(wěn)定疾病),其中包括2只停藥后未復(fù)發(fā)，嚴(yán)重疾病犬的中位無進(jìn)展間期(PFI)為110周(36～155周)[4]。因c-Kit陽性的犬GIST可能會(huì)從Toceranib治療中獲益，本病例建議患犬使用該藥物作為輔助治療，直至本文撰寫時(shí)該患犬未出現(xiàn)明顯藥物副作用，且無腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

犬GIST的發(fā)病率可能明顯被低估，該腫瘤多見于盲腸，超聲發(fā)現(xiàn)盲腸腫物時(shí)要高度懷疑GIST。其他腹腔的間充質(zhì)來源腫物，也要考慮進(jìn)行c-Kit染色，排除GIST的可能性。在可能切除的情況下，GIST的首選治療方案是手術(shù)切除，對(duì)于不可切除或存在轉(zhuǎn)移的病例，可以使用Toceranib治療。基于臨床經(jīng)驗(yàn)，建議術(shù)后1個(gè)月以及之后每3～6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，評(píng)估血常規(guī)、生化及腹部超聲，檢測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)情況。