扶正解毒消積方對原發性肝癌患者肝動脈化療栓塞術后肝功能及不良反應的影響※

李 斌 劉 遙 馮 穎 王憲波

(首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心，北京 100015)

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情進展快，預后差。世界范圍內，原發性肝癌病死率位列第三[1-2]，我國原發性肝癌病死率位列第二[3-4]。原發性肝癌早期診斷困難，大部分患者在確診時已失去手術機會，原發性肝癌患者90%的血供來自肝動脈，因此肝動脈化療栓塞術成為無手術機會患者的最主要治療方式之一。但介入治療主要是基于化療、栓塞之上展開的治療，術后易出現肝功能損害及其他不良反應，對介入治療的療效產生影響[5]。

中醫藥作為原發性肝癌治療的重要輔助手段，其優勢在于可減少手術及放、化療的不良反應，改善肝功能，延長生存時間，提高生活質量，緩解疼痛[6-8]。2016年2月至2021年2月，我們在肝動脈化療栓塞術后應用扶正解毒消積方治療原發性肝癌 56例，并與單純應用肝動脈化療栓塞術治療64例對照，觀察對患者肝功能及不良反應的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[9]。中醫診斷參照《周仲瑛實用中醫內科學》[10]中積聚氣陰兩虛、毒瘀蘊積證，主癥:倦怠乏力，右脅脹悶或刺痛。次癥:脘腹脹滿，納呆食少，大便溏，黏滯不爽，面色晦黯，脅下積塊，皮膚蛛絲紋縷。舌脈：舌下脈絡迂曲，舌質黯紅，有瘀點，苔白膩或白燥，脈弦細或弦滑或弦澀。具備主癥2項、次癥3項，即可診斷。

1.1.2 納入標準 符合上述診斷標準及辨證標準；臨床資料及影像學資料均完整；存在典型疾病影像學表現；定期復查，依從性良好；本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 由其他腫瘤轉移的肝癌患者；合并其他惡性腫瘤患者；手術治療及服用靶向藥物者；妊娠期及哺乳期者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院中西醫結合中心原發性肝癌住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組56例，男41例，女15例；年齡39～81歲，平均(58.82±9.58)歲；巴塞羅那(BCLC)分期[11]：A期38例，B期13例，C期5例；肝功能Child-Pugh分級[12]：A級44例，B級12例。對照組64例，男47例，女17例；年齡34～80歲，平均(57.22±10.04)歲；BCLC分期：A期37例，B期19例，C期8例；肝功能Child-Pugh分級：A級47例，B級17例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 病例確診后即采用肝癌介入治療，即肝動脈化療栓塞術。在彩超引導下，采用Seldinger穿刺法。常規消毒、鋪巾、局麻、穿刺右側股動脈成功后，股動脈內置血管鞘，將5F肝管插入腹腔干并連接高壓注射器后造影，對腫瘤位置、直徑、形態、供血等情況進行全面探查，分別選擇肝左、肝右動脈插入微導管，根據患者病灶直徑和耐受情況將注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359)20～40 mg，鹽酸表柔比星注射液(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496)40～60 mg，分別加入100 mL注射用水中注入導管內化療。應用Embosphere栓塞微粒球(麥瑞通醫療器械有限公司)0.5～1.0 mL栓塞載瘤血管網。肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H32022088)2 mL溶入0.9%氯化鈉注射液20 mL中，沖管后再次造影確定腫瘤竇完全栓塞后拔管、撤鞘，穿刺點用血管外穿刺封閉器加壓包扎。每6～8周復查影像學，根據影像學結果明確腫瘤進展情況，確定再次肝動脈化療栓塞術時間，每位患者治療1～4次,觀察期為9個月。

1.3.2 治療組 在肝動脈化療栓塞術后加用扶正解毒消積方。藥物組成：黨參15 g，生黃芪15 g，白術15 g，茯苓15 g，沙參15 g，麥冬15 g，當歸15 g，熟地黃15 g，重樓10 g，莪術10 g，法半夏9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚餐后30 min服用，3個月為1個療程，治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①分別于治療前及每次肝動脈化療栓塞術后3、7 d復查肝功能指標，本研究只對治療前及療程結束后3、7 d肝功能指標進行對比分析。采集2組患者晨起空腹肘靜脈血，應用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測肝功能指標血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(Alb)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)。ALT、TBiL檢測試劑盒均購自富士膠片和光純耀(上海)化學有限公司，ALB、GGT檢測試劑盒均購自北京利德曼生化股份有限公司。②觀察2組患者第1次肝動脈化療栓塞術后發熱、嘔吐、疼痛發生情況。③觀察2組患者腫瘤無進展生存期(首次肝動脈化療栓塞術時間為計算起點，影像學提示腫瘤復發時間為計算終點)。

2 結果

2.1 2組治療前及療程結束后3、7 d肝功能指標比較 治療組療程結束后3 d ALT、TBiL水平均高于本組治療前(P<0.05)，療程結束后7 d ALT水平高于本組治療前(P<0.05)；對照組療程結束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均高于本組治療前(P<0.05)。治療組療程結束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于對照組同期(P<0.05)；2組治療前與治療后3、7 d ALB水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前及療程結束后3、7 d肝功能指標比較

2.2 2組第1次肝動脈化療栓塞術后發熱、嘔吐、疼痛發生率比較 治療組術后發熱、嘔吐發生率低于對照組(P<0.05)，2組第1次肝動脈化療栓塞術后疼痛發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組第1次肝動脈化療栓塞術后發熱、嘔吐、疼痛發生率比較 例(%)

2.3 2組腫瘤無進展生存期比較 治療組腫瘤無進展生存期高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腫瘤無進展生存期比較 例

3 討論

研究表明，原發性肝癌的發生與乙型肝炎病毒感染、肝硬化、黃曲霉素及亞硝胺類物質等因素相關[11-12]?；顒有愿窝椎拇嬖谑垢闻K反復發生壞死性炎癥和再生，伴隨大量的有絲分裂，進而引起基因突變，發生肝癌。經導管肝動脈化療栓塞術是原發性肝癌非手術治療的首選療法[13-14]，是將導管選擇性插入患者腫瘤供血靶動脈中，注入化療栓塞劑，閉塞靶動脈，從而阻斷腫瘤供血，使腫瘤組織缺血缺氧、營養因子缺乏而壞死，同時又具有局部化療作用。此外，化療藥物經瘤體首過后又可進入引流淋巴管和引流靜脈，抑制惡性腫瘤的轉移擴散[15-16]。但由于血管栓塞及化療藥物、碘油栓塞劑藥物毒性強，往往會損傷肝組織，引起患者術后肝功能下降，甚者可造成嚴重肝功能障礙，影響預后[17-19]。故術后及時給予患者有效的輔助治療減輕肝臟炎性反應具有重要意義。

原發性肝癌屬中醫學積聚、痞塊、肝積、虛勞等范疇?！吨T病源候論·虛勞病諸候》指出“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經絡，故積聚于內也”。劉完素《黃帝素問宣明論方》認為“五臟之氣虛，而內外諸邪所侵，故留稽不行，遂成積聚”。中醫學認為，原發性肝癌的發病多與正氣虧虛、邪毒內侵、氣滯血瘀、肝腎陰虛相關。正氣不足，易受邪毒，正氣虧虛不能鼓邪外出，阻遏中焦，脾胃虛弱，健運失司，病邪久戀，耗氣傷陰，氣血運行不暢，傷氣耗陰，氣滯血瘀，絡脈壅塞，搏結成塊，發為肝癌。氣陰兩虛為本，毒瘀蘊積為標。化療藥物和栓塞劑屬熱毒之邪，血遇熱成瘀，瘀熱搏結，毒熱內盛，蒸達于外，則見壯熱[20]。介入治療可進一步加重氣陰兩虛，毒瘀蘊積?；谠l性肝癌正虛邪實的病機，以扶正、解毒、消積、化瘀為治法，我們臨床應用扶正解毒消積方。方中黃芪補氣扶正，為君藥。黨參、茯苓、白術為四君子湯，補氣健脾，正氣日漸充足，則“邪無所傷”，沙參、麥冬、當歸、熟地黃取一貫煎之意，補血養陰，生津柔肝，此7味藥共為臣藥，其中熟地黃易生地黃，目的在于增強滋陰補血、補益肝腎作用。重樓制約黃芪溫燥之性，莪術辛散苦泄溫通，破血行氣，消積軟堅，半夏消痞散結，此3味藥為佐藥。全方攻補兼施，益氣扶正，解毒祛瘀。現代藥理研究表明，黃芪可明顯增強機體的免疫功能，有改善和再生肝細胞功能的作用[21-22]。重樓有解熱鎮痛、免疫調節、抗腫瘤、抗炎作用[23]。莪術能改善正常肝組織血液循環，維持肝組織正常代謝，達到抗炎保肝和促進肝細胞再生的作用[24]。

本研究結果顯示，治療組療效結束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方可減輕肝臟炎癥，改善肝功能。治療組第1次肝動脈化療栓塞術后發熱、嘔吐發生率低于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方中清熱解毒藥物可減輕術后炎性反應，降低發熱發生率，健脾益氣藥物可減輕消化道癥狀，降低嘔吐發生率。治療組腫瘤無進展生存期高于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方可使原發性肝癌患者無進展生存期明顯延長。

綜上所述，扶正解毒消積方能改善原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后患者肝功能，減少患者機體毒性作用，減少發熱、嘔吐、疼痛癥狀，改善生活質量，延長無進展生存期，從而控制病情進展，值得臨床推廣應用。