新精神活性物質(zhì)依賴性評估實戰(zhàn)應(yīng)用研究

王丹 喬艷玲 李香豫 徐鵬

1. 公安部禁毒情報技術(shù)中心 2. 毒品監(jiān)測管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點實驗室

引言

近年來，包含新精神活性物質(zhì)在內(nèi)的新型毒品在世界范圍內(nèi)層出不窮，造成了極大的社會危害，也給禁毒工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。新精神活性物質(zhì)是指“未被聯(lián)合國《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》所管制，但存在濫用、可能對公共健康產(chǎn)生危害的單一或混合物質(zhì)”。這類物質(zhì)又被稱為策劃藥物、毒品類似物或合法興奮劑。這些新精神活性物質(zhì)通常具有更強的精神活性和成癮性，嚴(yán)重損害濫用者的身體健康，嚴(yán)重危害公共安全。同時，由于新精神活性物質(zhì)往往突然出現(xiàn)并快速流行，政府對新精神活性物質(zhì)的列管必然具有滯后性。本文針對研究中尚未被列管的新精神活性物質(zhì)是否需要列管、如何依法管控的問題進行探討，闡述了進行新精神活性物質(zhì)依賴性評估研究的意義，介紹了進行新精神活性物質(zhì)依賴性評估研究的基本實驗技術(shù)，并以氟胺酮為例，介紹了新精神活性物質(zhì)依賴性評估的實戰(zhàn)應(yīng)用。

一、新精神活性物質(zhì)依賴性評估研究的意義

由于新精神活性物質(zhì)種類繁多、更新?lián)Q代速度快及研究樣品較難獲取等原因，世界范圍內(nèi)對新精神活性物質(zhì)的依賴性缺乏系統(tǒng)性研究，不同實驗室數(shù)據(jù)無法進行橫向比較，難以及時獲取有價值的實驗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致某些物質(zhì)缺乏列管依據(jù)，無法及時管控。同時，我國已列管了188種新精神活性物質(zhì)，并整類列管了芬太尼類物質(zhì)、合成大麻素類物質(zhì)，但與管控相配套的多種新精神活性物質(zhì)依賴性折算標(biāo)準(zhǔn)仍相對滯后或缺失，導(dǎo)致相關(guān)案件立案追訴標(biāo)準(zhǔn)和定罪量刑標(biāo)準(zhǔn)難以確定，給執(zhí)法打擊帶來很大困難。因此，亟需開展新精神活性物質(zhì)依賴性評估工作，為解決禁毒實戰(zhàn)中的新精神活性物質(zhì)“管不管”“判不判”“如何判”等難題提供技術(shù)支撐。

（一）開展依賴性和危害性評估是新精神活性物質(zhì)列管的必要環(huán)節(jié)

在對新精神活性物質(zhì)進行列管之前通常需要進行充分的前期論證，開展系統(tǒng)性的文獻調(diào)研，并在分析大量實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上科學(xué)評估其依賴性和危害性，綜合判斷是否有必要將其納入列管范圍。例如，聯(lián)合國麻醉藥品委員會（麻委會）對于某種新精神活性物質(zhì)是否列入國際公約進行管制，首先必須由世界衛(wèi)生組織藥物依賴專家委員會對其一般藥理學(xué)特征、毒性、依賴性及濫用潛力等進行評估，麻委會再依據(jù)評估報告決定是否將其進行列管。

（二）開展依賴性和危害性評估是確定立案追訴和定罪量刑標(biāo)準(zhǔn)的必要依據(jù)

新精神活性物質(zhì)管控工作的重中之重是出臺立案追訴和定罪量刑標(biāo)準(zhǔn)等法律適用配套文件，為依法打擊和懲治新精神活性物質(zhì)犯罪提供法律依據(jù)。新精神活性物質(zhì)相對傳統(tǒng)毒品的折算數(shù)量是確定立案追訴和定罪量刑標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。國際通行做法是參考新精神活性物質(zhì)依賴性和危害性實驗數(shù)據(jù)，確定該毒品與某種傳統(tǒng)毒品（如美國是大麻，我國是海洛因）的依賴性折算標(biāo)準(zhǔn)，并以此為依據(jù)出臺辦理相關(guān)案件中新精神活性物質(zhì)的立案追訴和定罪量刑數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)。因此開展依賴性和危害性評估工作在有效打擊涉新精神活性物質(zhì)犯罪、提升新精神活性物質(zhì)管控水平方面起到不可或缺的技術(shù)支撐作用。

（三）開展依賴性和危害性研究是提高戒毒康復(fù)效果的必要途徑

吸毒成癮及康復(fù)治療一直是學(xué)術(shù)界研究的熱點問題之一。近年來層出不窮、種類繁多的新精神活性物質(zhì)的泛濫，使戒毒康復(fù)工作面臨的挑戰(zhàn)更加嚴(yán)峻復(fù)雜。迎難而上，進一步加強依賴性和危害性研究工作是破解這一難題的必要途徑。通過加大對新精神活性物質(zhì)成癮機制、作用靶點等相關(guān)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究力度，可為研發(fā)更有效的戒斷治療藥物和治療手段提供必要的科學(xué)依據(jù)。

二、新精神活性物質(zhì)依賴性評估方法

目前，國內(nèi)外開展依賴性及危害性研究的實驗室大多依托于高校建立，主要開展藥物成癮的神經(jīng)分子學(xué)機制、共患精神疾病等領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論研究，較少涉及折算標(biāo)準(zhǔn)、法律適用等法庭科學(xué)方面的研究，與禁毒實戰(zhàn)產(chǎn)生脫節(jié)，無法滿足新精神活性物質(zhì)管控工作的實際需求。為滿足新精神活性物質(zhì)管控工作對依賴性和危害性評估工作的迫切需求，切實解決評估工作中面臨的實際困難，禁毒情報技術(shù)中心毒品實驗室以邊建設(shè)邊應(yīng)用、以應(yīng)用促建設(shè)的思路部署開展新精神活性物質(zhì)的依賴性和危害性評估工作，并將其列為特色和重點研究方向之一。

不同新精神活性物質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)、藥理學(xué)特征、致成癮不同，單一的研究方法難以準(zhǔn)確評價其成癮特性，目前國內(nèi)外對新精神活性物質(zhì)依賴性評估主要是從神經(jīng)藥理學(xué)、軀體依賴性和精神依賴性三個方面來進行研究[1]。

（一）神經(jīng)藥理學(xué)

神經(jīng)藥理學(xué)重點從分子水平和神經(jīng)化學(xué)的角度，闡釋神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用及其機制。新精神活性物質(zhì)的神經(jīng)藥理學(xué)研究主要包括離體藥理學(xué)和在體藥理學(xué)研究兩大方面。

離體藥理學(xué)主要研究新精神活性物質(zhì)與其作用靶點（受體、轉(zhuǎn)運體等）的結(jié)合特征以及結(jié)合后功能等特性。離體藥理學(xué)研究主要分析藥物與對應(yīng)受體結(jié)合的強弱及后續(xù)對受體的激動能力或?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)釋放/重攝取的影響。較為經(jīng)典且廣泛使用的離體藥理學(xué)研究手段包括放射配體-受體（或轉(zhuǎn)運體）結(jié)合實驗技術(shù)，35S-GTPγS結(jié)合實驗、胞內(nèi)cAMP濃度測定、胞內(nèi)鈣濃度測定、突觸小體釋放/重攝取實驗等。除此之外，表面等離子共振技術(shù)等近年來快速發(fā)展，也被應(yīng)用于評價新精神活性物質(zhì)的體外藥理學(xué)評價中。

許多毒品通過影響中樞不同腦區(qū)神經(jīng)元突觸中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等的濃度，產(chǎn)生效應(yīng)。如研究表明，亞甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等神經(jīng)興奮性毒品，造成腦中5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高。因此，新精神活性物質(zhì)的在體藥理學(xué)，研究目標(biāo)主要是不同類型新精神活性物質(zhì)對上述神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化的影響，進而考察或評估新精神活性物質(zhì)潛在的依賴性和危害性。較為經(jīng)典的研究方法是“顱內(nèi)微透析+高效液相色譜”的分析技術(shù)（如圖1所示）[2]，近年來，基于光遺傳的神經(jīng)藥理學(xué)分析技術(shù)成為研究熱點，已開始應(yīng)用于毒品在體藥理學(xué)研究領(lǐng)域。

圖1 顱內(nèi)微透析技術(shù)

神經(jīng)藥理學(xué)可以從細胞、受體以及分子水平，深入了解新精神活性物質(zhì)依賴形成的神經(jīng)生物學(xué)機制。但是，上述結(jié)果還應(yīng)當(dāng)在整體動物水平上，甚至在新精神活性物質(zhì)藥物依賴者中作進一步的研究確證，通過整體動物水平進行毒品的軀體依賴性評估和精神依賴性評估。

（二）軀體依賴性

軀體依賴性指用藥者形成依賴于外源性物質(zhì)的存在才能維持正常生理功能的特殊狀態(tài)。軀體依賴引起的戒斷綜合癥主要包括停止使用藥物或減少使用劑量或使用拮抗劑占據(jù)受體后所出現(xiàn)的特殊心理生理癥狀群。目前研究顯示，阿片類藥物引起的軀體戒斷癥狀比較明顯，因此，目前評價軀體依賴性的實驗大多是針對阿片類藥物。其他類別新精神活性物質(zhì)的軀體依賴性研究也有一些報道，觀察到了很多軀體戒斷癥狀。目前評價藥物軀體依賴性的動物實驗方法主要包括以下四種：自然戒斷實驗、催促戒斷實驗、替代實驗和誘導(dǎo)實驗。由于每種方法觀察的指標(biāo)都不相同，通常可結(jié)合藥效學(xué)和一般藥理學(xué)表現(xiàn)來選擇適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

（三）精神依賴性

絕大部分新精神活性物質(zhì)都能夠產(chǎn)生不同程度的精神依賴性。由于很多新精神活性物質(zhì)能明顯改變用藥者的情感和體驗，產(chǎn)生一種輕松欣快的感覺，從而促使用藥者周期性或連續(xù)地出現(xiàn)感受欣快效應(yīng)的用藥欲望。目前對新精神活性物質(zhì)進行精神依賴性評估的動物實驗研究方法主要包括條件性位置偏愛（Conditioned Place Preference, CPP）試驗、自身給藥（Drug Self-Administration, DSA）試驗、藥物辨別（Drug Discrimination, DD）試驗、行為敏化（Behavioral Sensitization, BS）試驗等四種。

研究藥物成癮和濫用的動物行為藥理學(xué)模型有很多，但都只能模擬人類成癮行為的某一個方面，沒有一個模型能夠完全模擬人類的成癮行為。因此，在新精神活性物質(zhì)成癮性評價中，需要對不同動物模型進行效度驗證，同時也應(yīng)結(jié)合多種成癮研究動物模型結(jié)果來進行綜合判斷。

三、新精神活性物質(zhì)依賴性評估實戰(zhàn)應(yīng)用舉例

（一）利用濫用監(jiān)測選擇評估目標(biāo)

通過對全國新精神活性物質(zhì)濫用數(shù)據(jù)的監(jiān)測統(tǒng)計以及禁毒管控形勢需要分析，2021年，禁毒情報技術(shù)中心毒品實驗室對氟胺酮的依賴性及濫用風(fēng)險進行了評估[4]。

（二）依賴性評估示例

氟胺酮的藥理作用主要為鎮(zhèn)靜、抗抑郁等作用，因而對氟胺酮主要進行精神依賴性評估。由于氟胺酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與氯胺酮相似（如圖2所示），常被藥物濫用者作為氯胺酮的替代物使用，在進行評估時，以氯胺酮作為陽性對照進行比較。

圖2 氟胺酮及氯胺酮的結(jié)構(gòu)

1. 條件位置偏愛試驗

條件性位置偏愛依據(jù)巴甫洛夫條件性反應(yīng)原理進行，觀察藥物是否使動物在伴藥盒停留時間顯著延長，以評估藥物產(chǎn)生是否具有獎賞效應(yīng)和精神依賴性潛力[3]（實驗裝置如圖3所示）。該試驗可以作為初篩手段，判斷是否進行下一步的依賴性評估，但 CPP 試驗本身不能判斷某種藥物是否具有依賴性，因為自然性獎賞物質(zhì)巧克力、糖水等均可造成CPP，但其通常并不具有成癮潛力。

圖3 條件位置偏愛箱

結(jié)果表明，氟胺酮會導(dǎo)致大鼠的條件位置偏愛作用，出現(xiàn)條件位置偏愛現(xiàn)象的最小計量為3 mg/kg體重，這一計量與氯胺酮一致，表明氟胺酮應(yīng)進行下一步的依賴性評估。

2. 自身給藥試驗

通常具有依賴特性的藥物對動物的覓藥行為和用藥行為均具有強化效應(yīng)，能使動物形成穩(wěn)定的操作式條件反射行為。自身給藥試驗通過訓(xùn)練實驗動物模擬人的主動用藥行為，動物通過操作壓桿或者鼻觸獲取藥物（如圖4所示），利用動物的主動覓藥行為和復(fù)吸行為反映實驗動物對藥物的渴求，客觀評價藥物的成癮潛力反映藥物的強化效應(yīng)。從自身給藥試驗結(jié)果評價藥物的精神依賴性潛力主要包括是否能形成穩(wěn)定的自身給藥行為、試驗藥物是否能替代標(biāo)準(zhǔn)陽性對照藥的自身給藥效能、變換訓(xùn)練自身給藥的控制程序是否引起動物自身給藥行為的改變。一般來說，能夠形成動物自身給藥行為的藥物都具有強烈的精神依賴性潛力。

圖4 自身給藥試驗技術(shù)

訓(xùn)練大鼠學(xué)會通過主動鼻觸按鈕，由電子裝置注射氟胺酮藥物，記錄大鼠在4小時內(nèi)主動觸碰按鈕獲取藥物的情況。結(jié)果顯示，大鼠自身給藥行為明顯，且在同樣濃度的氟胺酮與氯胺酮下，大鼠獲取氟胺酮更加頻繁。自身給藥實驗結(jié)果說明氟胺酮具有顯著的藥物精神依賴性潛力。

3. 自發(fā)活動及行為敏化試驗

行為敏化指反復(fù)、間斷給予某些依賴性藥物（如甲基苯丙胺、可卡因、嗎啡、尼古丁等）后，動物對依賴性藥物的行為效應(yīng)呈進行性增加。一般來說，能導(dǎo)致行為敏化的藥物通常具有能產(chǎn)生類似精神分裂癥的陽性癥狀，這類藥物通常具有精神依賴性或有濫用傾向。因此，行為敏化模型是一個與藥物成癮、復(fù)吸和渴求密切相關(guān)的模型，可用于藥物依賴性的評價中。

連續(xù)7天內(nèi)，對大鼠給與氟胺酮藥物，劑量為1、10、30mg/kg體重，觀察其給藥后一段時間內(nèi)的運動情況。此后停止用藥14天，在第22天再次給藥，觀察大鼠的運動情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠在給予氟胺酮藥物后出現(xiàn)了活動增強的狀態(tài)，且在連續(xù)7天給藥的時間內(nèi)活動情況基本一致；在氟胺酮給藥劑量為30mg/kg體重時，第22天給藥后，大鼠自發(fā)活動情況明顯增強。表明氟胺酮導(dǎo)致大鼠的自發(fā)活動增強，且在一定劑量下會出現(xiàn)延遲敏化現(xiàn)象，這是精神興奮藥物的典型特征。

4. 藥物辨別試驗

藥物辨別試驗是一種利用辨別實驗箱和各種訓(xùn)練程序訓(xùn)練動物區(qū)分不同藥物的主觀感受，并產(chǎn)生與之相應(yīng)的穩(wěn)定的行為反應(yīng)的行為藥理學(xué)方法。該方法可以用來研究藥物是否能使實驗動物做出辨別或區(qū)分，繼而產(chǎn)生不同的行為反應(yīng)。常用的方式是首先訓(xùn)練實驗動物，觸碰正確的壓感或鼻觸后，可以獲得藥物或食物，錯誤則會受到電擊等懲罰（如圖5所示）。此后，換用需評價的藥物，觀察動物是否能正確識別新的藥物。通過辨別行為形成的速率達標(biāo)時間長短、每個訓(xùn)練期的首次壓桿正確率高低、延長藥物辨別訓(xùn)練后應(yīng)正確選擇反應(yīng)的相對頻率（即準(zhǔn)確性集中度），評估藥物的辨別刺激性質(zhì)。

利用5mg/kg體重氯胺酮對大鼠進行藥物辨別訓(xùn)練，直到大鼠能正確分辨氯胺酮及生理鹽水，此后觀察經(jīng)訓(xùn)練后的大鼠是否能分辨氟胺酮及生理鹽水。實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)訓(xùn)練后的大鼠辨別氟胺酮與生理鹽水的能力與辨別氯胺酮與生理鹽水的能力基本一致。

5. 評估結(jié)論

綜合條件位置偏愛、自身給藥、藥物辨別和自發(fā)活動及行為敏化實驗結(jié)果，氟胺酮具有顯著的藥物依賴性，且氟胺酮的藥物依賴性與氯胺酮相近。

（三）依賴性評估研究的成果應(yīng)用

2021年11月12日，國家禁毒辦根據(jù)依賴性評估實驗結(jié)果發(fā)布了《氟胺酮和7種合成大麻素依賴性折算表》，為各地打擊新精神活性物質(zhì)犯罪提供了法律依據(jù)，切實解決了各地在防范打擊新精神活性物質(zhì)犯罪中的突出問題，得到了全國公檢法多級部門的一致好評。在《氟胺酮和7種合成大麻素依賴性折算表》發(fā)布僅1個多月后，最高法、最高檢等相關(guān)部門分別來電表示感謝，省、市、縣（區(qū)）多級公安禁毒部門和檢察辦案單位發(fā)來感謝信，特別指出依賴性折算表“為執(zhí)法辦案及時提供有效參考，為精準(zhǔn)打擊毒品犯罪，維護社會安全穩(wěn)定提供科學(xué)依據(jù)”，“為案件偵辦和順利移訴提供了重要事實依據(jù)”，“為案件的偵辦、逮捕、移送起訴起到至關(guān)重要的作用”。

四、結(jié)語

成癮性和危害性評估工作滿足了新精神活性物質(zhì)管控工作對成癮性和危害性評估工作的迫切需求，切實解決了評估工作中面臨的實際困難，具體包括：

（1）建立了一套評估體系。應(yīng)用國際認可的成癮性和危害性評估方法，通過前期大量的實驗摸索，完善了大鼠自身給藥、小鼠急性毒性等多種實驗方法，編制了相應(yīng)的實驗標(biāo)準(zhǔn)操作流程，建立了一套符合我國國情的新精神活性物質(zhì)成癮性、危害性和濫用風(fēng)險綜合評估體系。

（2）支撐了多項管控措施。提供了芬太尼類、合成大麻素類等200余種物質(zhì)的列管依據(jù)，確定了依賴性折算標(biāo)準(zhǔn)，配合出臺了立案追訴和定罪量刑標(biāo)準(zhǔn)等法律適用文件，有力支撐了我國毒品的管控工作。

（3）服務(wù)了多起重要案件。國家禁毒辦根據(jù)實驗評估結(jié)果，先后印發(fā)了《104種非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種依賴性折算表》《關(guān)于印發(fā)<3種合成大麻素依賴性折算表>的通知》，切實解決了全國基層打擊新型涉合成大麻素毒品犯罪活動的實際困難。通過科研支撐為定罪量刑提供堅實可靠的法律武器，有效震懾了犯罪分子，對遏制新型毒品在全國的發(fā)展蔓延起到了重要作用。

新精神活性物質(zhì)依賴性和危害性評估工作，直接獲取詳實的一手實驗數(shù)據(jù)，使新精神活性物質(zhì)管控工作擺脫了無法獲得或只能依靠文獻調(diào)研獲得參考數(shù)據(jù)的卡脖子狀態(tài)，充分掌握研究主動權(quán)和技術(shù)話語權(quán)，為禁毒實戰(zhàn)及司法實踐提供了可靠的科學(xué)依據(jù)。