核磁共振譜圖篩查技術在毒情監測工作中的應用與展望*

李濤 賈薇 劉翠梅 花鎮東

1. 公安部禁毒情報技術中心 2. 毒品監測管控與禁毒關鍵技術公安部重點實驗室

引言

近年來，以芬太尼類、合成大麻素類物質為代表的新精神活性物質非法制販和濫用形勢日趨嚴峻，給社會安全和公眾健康帶來巨大風險隱患。根據聯合國毒品和犯罪問題辦公室（UNODC）的報道，截止到2021年底全球報告發現的新精神活性物質種類已經達到1124種[1]。為積極防范全球新精神活性物質濫用蔓延的風險危害，我國不斷加強立法管控，通過增補《精神藥品品種目錄》和《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種目錄》，已經列管了188種新精神活性物質，并對芬太尼類、合成大麻素類等物質進行了整類列管。隨著列管種類的不斷增加，對新精神活性物質監測預警工作提出了更高的要求。近期，公安部禁毒情報技術中心建立了一套利用核磁共振譜圖進行新精神活性物質監測的工作機制，并在禁毒實戰中取得了顯著成效。

一、核磁共振譜圖篩查技術背景

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance）是指處在某個強磁場中物質的原子核受到相應頻率的電磁波作用時發生的磁能級間的共振躍遷現象，該現象早在上世紀四十年代就被人們所發現。1969年，第一臺傅立葉變換核磁共振波譜儀面世，此后逐漸發展成為研究物質結構的有力工具。所有自旋量子數不為零的原子核均會產生核磁共振信號，常用譜圖包括氫譜（1H NMR）、碳譜（13C NMR）、氟譜（19F NMR）、磷譜（31P NMR）等，此外通過氫氫相關譜（COSY、NOESY）、碳氫相關譜（HSQC、HMBC）等二維核磁共振譜，還可以獲得不同原子核之間的耦合信息，從而確定它們之間的連接關系和空間構型。目前，核磁共振波譜已成為有機化合物結構鑒定的“金標準”，特別是在有機合成領域廣泛用于確認反應產物的化學結構[2,3]。但由于核磁共振波譜儀屬于高端分析設備，主要依賴進口，根據統計全國保有量在2000臺以下，絕大部分為高校、研究所及大型藥企所有。因此，中小型企業需要委托對外服務的第三方檢測機構進行核磁共振波譜分析。

新精神活性物質是近年來國際禁毒領域關注的焦點，根據聯合國毒品和犯罪問題辦公室（UNODC）的統計，截至2021年底，各個國家和地區報道發現的新精神活性物質（New Psychoactive Substances，NPS）已達1124種。我國自2013年起，已陸續將大量新精神活性物質列入管制，但不法分子往往在某種物質管制后，迅速研制新的結構類似物作為替代，從而逃避法律制裁謀取暴利。在多起制販新精神活性物質案件的偵辦過程中，發現犯罪嫌疑人電腦中存有涉案物質的核磁共振譜圖，了解的情況是由于不法分子在研制新精神活性物質過程中，需要將產品送到第三方檢測機構測試其核磁共振譜圖，從而判斷產品的化學結構是否與預期一致，同時提供給客戶作為產品質量的證明。這為監測新精神活性物質制販情況提供了一個新的思路，即收集第三方檢測機構對外服務時獲得的核磁共振譜圖，篩查發現其中相關物質的檢測記錄，就可以掌握國內新精神活性物質的制販品種，并通過送樣信息進一步追查從事相關制造活動的企業或個人。

二、已建立譜圖篩查技術體系情況

雖然每種物質的核磁共振譜圖具有特異性，除對應異構體外不存在兩種不同物質具有完全相同譜圖特征的情況，但對收集自第三方檢測機構的譜圖進行大范圍篩查仍具有較大的難度，具體表現在以下三個方面：

（一）儀器品牌及型號存在差異

目前市場占有率最高的高場核磁共振波譜儀品牌為布魯克（Bruker），其次為日本電子（JEOL），此外瓦里安（Varian）品牌的核磁共振波譜儀雖然已停產，但仍有大量在用，不同品牌儀器的譜圖數據格式存在差異，同時即使同一品牌儀器，也根據氫譜的工作頻率不同分為200MHz至1000MHz多個不同型號。

（二）譜圖采集條件和參數不一致

核磁共振波譜測試時，需要將樣品溶解于氘代溶劑中，常用的氘代溶劑有重水、氘代甲醇、氘代氯仿、氘代DMSO等十余個種類，不同溶劑對物質譜圖中化學位移、活潑氫信號等存在影響。同時，測試前勻場情況也會很大程度決定譜圖質量，特別是氫譜的峰型。

（三）譜圖數據量極大

第三方檢測機構對外服務以氫譜和碳譜測試為主，其中氫譜測定一份樣品耗時3分鐘左右，檢測費用最低僅需50元，一臺儀器每天可產生100余張譜圖，全國第三方檢測機構一年測試譜圖可達數百萬張，如此海量譜圖難以通過人工進行篩查，必須依賴智能自動化比對技術。

針對以上問題，中心毒品實驗室進行了深入研究并成功建立了高通量核磁譜圖篩查平臺，該平臺由Mestrelab Research分析軟件和可疑物質母本譜庫構成，將一批未知核磁譜圖輸入平臺后，分析軟件自動對未知譜圖進行識別處理，再將其與母本譜庫進行逐一比對，最終輸出與母本譜庫中可疑物質譜圖相似度高于設定閾值的所有譜圖（如圖1所示）。中心已建立的母本譜庫包含450余種毒品、新精神活性物質和前體化學品在不同氘代溶劑中采集的氫譜、碳譜3000余張，基本涵蓋了目前地下工廠所生產的各類涉毒物質。同時，該平臺具有以下優點：

（1）兼容性強，可直接讀取所有品牌核磁共振波譜儀的原始文件進行解析，無需人工轉化格式；

（2）智能化程度高[4]，能自動識別核磁譜圖類別（氫譜、碳譜）和所使用的氘代溶劑，并進行相應的相位、基線和位移校正；

（3）篩查速度快，基于現有母本譜庫，使用華為2288HV5服務器平均每日篩查譜圖的數量可達4000張以上。

在實際工作中發現，部分檢測機構的譜圖由于勻場欠佳存在較為嚴重的失真情況，為避免出現遺漏，目前自動篩查使用了相對較低的閾值，但這也帶來了一定的誤報率，因此最后還需要對所有比中的譜圖進行人工核實，進一步確認譜圖所對應的物質。

圍1 自動簡查結果報告界面

三、利用譜圖篩查技術開展毒情監測取得的成果

根據國家禁毒辦的相關工作部署，目前全國禁毒部門已建立核磁共振波譜儀“一機一警”管理制度，并定期搜集第三方檢測機構對外服務中采集的核磁共振譜圖。2021年，中心已累計收集全國各地報送的100余萬張核磁譜圖，通過自動篩查和人工核實最終發現可疑譜圖567張，其中含管制成分的300張，非管制成分267張，分別占52.9%和47.1%；毒品16張、新精神活性物質393張、制毒化學品137張、興奮劑21張，分別占2.8%、69.3%、24.2%和3.7%。毒品主要包括氯胺酮、可待因和去甲西泮等，新精神活性物質主要包括AMB-FUBINACA、MDMB-4en-PINACA等合成大麻素類物質和N-Ethylhexedrone、N-Ethylheptedrone等卡西酮類物質，制毒化學品主要包括γ-丁內酯、苯基-2-丙酮和溴代苯丙酮等，興奮劑主要是Stanozolol、Metandienone等蛋白同化制劑。

通過對篩查出的393張新精神活性物質核磁譜圖分析發現，2018～2019年國內新精神活性物質主要以卡西酮類物質為主，2020年開始合成大麻素類物質逐步成為國內最主要的新精神活性物質種類（如圖2所示），這一變化趨勢與國內新精神活性物質繳獲物的分析結果基本保持一致，表明利用核磁譜圖篩查技術監測新精神活性物質變化趨勢是可靠、準確的。2021年5月11日我國發布對合成大麻素類物質整類列管的公告后，通過核磁譜圖分析發現國內制造新精神活性物質的不法分子已經開始研發MDA-19、AD-18和5C-MDA-19等一系列不符合合成大麻素整類列管規則的新型合成大麻素類物質，且核磁譜圖檢測時間要早于繳獲物首次發現時間，例如MDA-19核磁譜圖檢測時間是2021年5月31日，繳獲物首次發現時間是2021年7月9日；AD-18核磁譜圖檢測時間是2021年6月17日，繳獲物首次發現時間是2021年7月28日，表明利用核磁譜圖篩查技術比傳統繳獲物分析方法能更早的掌握新精神活性物質的變化趨勢。另外在核磁譜圖篩查過程中也發現了CUMYL-CHMeGaCLONE、ADB-3en-BUTINACA、AMP-4en-PINACA和3,5-ADBBUTFUPPYCA等一批尚未在新精神活性物質繳獲物中檢出的合成大麻素成分，表明核磁譜圖篩查技術是對傳統繳獲物分析方法的有力補充和完善。

圖2 利用譜圖篩查技術監測國內新精神活性物質變化趨勢

近期，核磁譜圖篩查結果已反饋至報送譜圖省份的禁毒部門，對譜圖所涉物質及其來源開展落地核查，根據各地已反饋的情況，核查確認的物質種類均與核磁譜圖的篩查結果一致，表明核磁譜圖篩查技術的準確率極高。例如某市報送的某第三方檢測機構的核磁譜圖中篩查出一張疑似為可待因的核磁氫譜和碳譜，落地核查后發現是某公司生產磷酸可待因過程中所檢測的譜圖。

四、譜圖篩查技術在禁毒工作中的應用展望

作為毒情監測技術的創新手段，核磁譜圖篩查技術已經在禁毒實戰中取得了顯著成效，下步將重點在以下三個方向進行不斷優化和完善：

（一）進一步拓展母本譜庫的覆蓋范圍

隨著禁毒部門開始承擔打擊興奮劑違法犯罪的職能，亟需盡快建立起針對興奮劑的監測技術體系。與新精神活性物質的情況類似，部分運動員為規避服用興奮劑而被處罰的風險會努力尋找未列管的興奮劑作為替代物，研制興奮劑的不法分子會通過對現有興奮劑的結構進行修飾而合成新型未列管的興奮劑進而逃避法律制裁，為確保研制興奮劑的結構與預期一致，需要使用核磁共振波譜確認，因此利用核磁譜圖篩查技術監測興奮劑的濫用是可行的。中心毒品實驗室下步將盡快建立覆蓋常見興奮劑的核磁母本譜庫并開展興奮劑濫用檢測，為打擊興奮劑違法犯罪和更新興奮劑管制目錄提供基礎數據。

（二）進一步提高譜圖篩查的工作效率

核磁譜圖篩查工作包括譜圖收集上報、篩查比對、人工確認、線索反饋和落地核查等環節，整個流程涉及部門多、所需時間長，中心毒品實驗室已依托實驗數據平臺建設了核磁譜圖篩查比對工作平臺，極大縮短了機要郵寄核磁譜圖和疑似涉毒情報線索傳遞所需的時間，下步將重點開發基于可疑核磁譜圖的新精神活性物質和興奮劑監測預警分析功能，為基層實戰部門利用核磁譜圖篩查結果開展涉毒案件偵辦提供技術支撐。

（三）進一步提升比對算法的智能程度

比對算法是核磁譜圖篩查技術的核心，直接影響譜圖篩查比對結果的準確性和可靠性。下步將繼續利用Mestrelab Research分析軟件優化比對算法的智能程度。一方面將實現目標物的模糊篩查，已投入使用的比對算法是基于母本譜庫的特征信息進行精準篩查，通過建立結構類似物核磁譜圖的預測模型，可實現對無母本譜庫結構類似物的精準識別，進一步擴大核磁譜庫篩查的覆蓋范圍；另一方面將逐步實現譜圖自動比對，現有算法的篩查結果需要人工復核排除干擾，通過引入機器學習和人工神經網絡，逐步固化人工復核經驗并進行自主學習，減少人工復核的干預程度，逐步實現高準確率的譜圖自動比對。