當歸芍藥散加味聯合糖皮質激素治療兒童陰虛內熱型原發性腎病綜合征的臨床觀察

孔倩倩方，秦 曼

(黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036)

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是因腎小球濾過膜對血漿蛋白通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致一系列病理改變的臨床綜合征。該病按發病原因分為原發性、繼發性和先天性腎病綜合征3種類型。兒童NS中原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)的比例較高，其中85%以上的PNS患兒腎臟病理改變為微小病變，對糖皮質激素治療敏感[1]。由于長期或反復使用激素，機體易出現肥胖、生長發育障礙、血壓升高、血糖升高、骨質疏松、白內障等不良反應。研究表明，觀察骨保護素(OPG)及N-端骨鈣素(N-MID)的變化情況，可以更早地了解患兒骨代謝狀態，對于預防糖皮質激素導致的骨質疏松及生長發育障礙具有重要意義[2-3]。從中醫角度來看，糖皮質激素為助陽生熱之藥，有生熱耗津之弊，可造成血瘀、腎虛及正氣耗傷[4]。本研究采用當歸芍藥散加味聯合糖皮質激素治療兒童陰虛內熱型PNS，在避免或減輕因糖皮質激素所致不良反應、預防骨質疏松等方面均有較好的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月在黑龍江省中醫醫院兒腎科住院治療的60例陰虛內熱型PNS患兒，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30例。對照組男15例，女15例;年齡4～7歲，平均(6.43±0.93)歲;病程5～8 d，平均(7.22±1.38)d。觀察組男16例，女14例;年齡4～8歲，平均(6.58±0.89)歲;病程5～7 d，平均(6.93±1.26)d。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究遵照《赫爾辛基宣言》及《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中的倫理學要求執行，并經黑龍江省中醫醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷標準 參考《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》中PNS的診斷標準:①大量蛋白尿:24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐≥2.0 mg，1周內3次晨尿蛋白定性(＋＋＋～＋＋＋＋);②低蛋白血癥:血清白蛋白低于25 g/L;③高脂血癥:血清膽固醇高于5.7 mmol/L;④不同程度的水腫。以上4項中以①②為診斷的必要條件[5]。

(2)中醫診斷標準 參考《激素不同使用階段的中醫證候診斷和治療指南》[6]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中激素足量期陰虛內熱證的辨證標準。主癥:水腫，五心煩熱，潮熱盜汗。次癥:腰膝酸軟，心悸，頭暈耳鳴，口燥咽干。舌脈:舌紅苔少或無或剝，脈細數。具備兩項主癥或1項主癥及兩項次癥，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準;年齡3～14歲;患兒參與本研究前6個月內未應用糖皮質過激素治療;患兒監護人對本研究完全知情，同意患兒進行臨床診療觀察。

1.4 排除標準 合并其他臟器嚴重疾病或先天性疾病，如先天性心臟病、腫瘤、血液疾病、嚴重肝腎功能衰竭等患者;對本研究有藥物過敏史、禁忌證者。

1.5 剔除標準 治療期間合并其他疾病，須更改治療方案者;依從性差，未按規定的治療方案用藥者;自動退出本研究者。

2 治療方法

兩組患兒均給予規律休息、低鹽飲食、監測生命體征干預，并給予利尿、抗凝、控制感染等基礎對癥治療。

2.1 對照組 激素誘導階段予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準文號H20170197，40 mg/支)溶于50 mL 5%葡萄糖溶液(Glucose lnjection，國藥準字H20123331，50 m L∶2.5 g)靜脈滴注，小于6歲的患兒每日按2.0 mg/kg用藥，6～14歲患兒每日按1.5 mg/kg用藥，每日最大劑量不超過60 mg，每日1次。靜脈滴注治療兩周后改為同等劑量甲潑尼龍片(Pfizer ltalia S.r.l，國藥準字H20150245，4 mg/片)口服，每日1次;同時予以小兒碳酸鈣D3顆粒(ULTRAtab Laboratories，Inc.，國藥準字J20130144，2.5 mg/袋)，每次1袋，每日1次。治療8周。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎上給予當歸芍藥散加味治療。方藥組成:川芎、澤瀉各24 g，白芍18 g，茯苓、麩炒白術各12 g，墨旱蓮、女貞子、知母、黃柏各10 g，當歸9 g。水腫嚴重者，加車前子10 g(包煎)，豬苓5 g;兼乏力、少氣懶言者，加黃芪10 g，太子參5 g。中藥由黑龍江省中醫醫院煎藥室代煎，每劑取汁約200 mL。3～6歲患兒每日口服60 m L，7～10歲患兒每日口服100 mL，分早、晚餐后溫服。治療8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①中醫證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》對兩組患兒治療前后中醫證候進行計分[7]。以水腫、五心煩熱、潮熱盜汗為主癥，以口燥咽干、腰膝酸軟、頭暈耳鳴為次癥。按無、輕、中、重度，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。②尿蛋白轉陰時間。自用藥開始，每日清晨檢測兩組患兒尿蛋白情況，直至首次尿蛋白檢測呈陰性(－)，記錄尿蛋白轉陰時間。③骨代謝指標水平。使用EDTA-K3抗凝管采集清晨空腹肘靜脈血2 m L，離心(3 000 r/min)10 min，分離血漿并標記，立即放入－20℃冰箱冷凍保存，1周內采用電化學免疫發光法檢測完畢。

3.2 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 結果

(1)中醫證候積分比較 治療前，兩組患兒中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，觀察組中醫證候積分低于治療前及同期對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。對照組治療前后中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組陰虛內熱型原發性腎病綜合征患兒治療前后中醫證候積分比較(分，±s)

表1 兩組陰虛內熱型原發性腎病綜合征患兒治療前后中醫證候積分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數 治療前積分 治療后積分觀察組 30 16.23±2.98 11.58±2.23△▲對照組 30 15.46±3.21 15.72±2.92

(2)尿蛋白轉陰時間比較 觀察組尿蛋白轉陰時間為(10.89±2.47)d，短于對照組的(12.93±3.51)d，差異有統計學意義(P＜0.05)。

(3)OPG及N-MID水平比較 治療前，兩組患兒OPG及N-MID水平比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患兒OPG、N-MID水平均較治療前下降，且對照組均低于觀察組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組陰虛內熱型原發性腎病綜合征患兒治療前后骨保護素及N-端骨鈣素水平比較(±s)

表2 兩組陰虛內熱型原發性腎病綜合征患兒治療前后骨保護素及N-端骨鈣素水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數 時間 骨保護素(ng/L) N-端骨鈣素(ng/m L)觀察組 30 治療前 211.76±55.28 46.38±14.06治療后 182.83±39.86△▲ 35.79±10.43△▲對照組 30 治療前 205.32±52.43 44.23±12.73治療后 155.92±41.04△ 29.35±8.48△

4 討論

PNS屬中醫“水腫”范疇，其發病以肺、脾、腎三臟功能虛弱為本，以邪實蘊郁為標，屬本虛標實之證。PNS患兒接受糖皮質激素治療后，易出現陰虛內熱、水熱互結、瘀血內阻之證，這使臨床治療更加困難。張仲景明確提出“血不利則為水”的觀點，后世醫家進一步闡述血與水的關系，認為用活血養血利水的方法可以治療PNS[8]。兒童PNS首選糖皮質激素治療，而骨質疏松癥是糖皮質激素誘導的主要不良反應，會嚴重影響患兒的生長發育[9-10]。OPG具有減少骨細胞分化和增加骨密度的功能，是反映骨質疏松程度的重要指標，N-MID是骨形成和重吸收過程中釋放的骨特異性鈣結合蛋白，較全段骨鈣素有更好的穩定性和靈敏性，兩者都能反映骨代謝情況[3]。有研究表明，NS患兒OPG、N-MID較正常患兒偏低，在治療NS患兒的治療方案中，利尿、抗凝等治療一般不會引起骨代謝異常，而在應用激素后，這些指標會隨著激素的使用持續降低，提示NS患兒骨質疏松的出現是受激素及疾病本身的雙重影響[11-12]。《素問·痿論》云:“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉骨枯而髓減，發為骨痿。”指出腎虛可以導致骨痿。骨痿相當于現代醫學中的骨質疏松癥，故治療本病時應注重這一問題，治以補腎健脾益髓為主，兼顧活血通絡。

當歸芍藥散出自東漢·張仲景《金匱要略》，具有養血調肝、健脾利濕之功。當歸芍藥散中，當歸補益脾腎;川芎活血止痛;茯苓、白術、澤瀉健脾益氣，利水滲濕;墨旱蓮、女貞子滋補肝腎，配伍知母、黃柏可在滋陰的同時瀉激素導致的虛火，能緩解激素對骨代謝的影響。藥理研究研究表明，當歸芍藥散對糖皮質激素所致大鼠骨質疏松癥具有明顯的治療作用，可促進成骨細胞定向、分化、發育、增殖，抑制其凋亡，并通過成骨細胞的介導作用抑制破骨細胞的活性，最終使骨形成增加[13]。當歸芍藥散對激素治療的阿霉素腎病幼鼠的OPG水平有緩慢升高的作用，可緩解糖皮質激素所致的骨代謝紊亂，減少骨量丟失，減輕糖皮質激素對生長發育的抑制作用[14]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組中醫證候積分低于對照組(P＜0.05)，尿蛋白轉陰時間短于對照組(P＜0.05)，對照組OPG、N-MID水平均低于觀察組(P＜0.05)，提示當歸芍藥散加味聯合糖皮質激素對陰虛內熱型PNS患兒的臨床癥狀具有明顯改善作用，可延緩糖皮質激素所致OPG、N-MID水平降低。受研究條件所限，本研究選取的臨床觀察指標較少，后續將對生化、凝血、免疫等相關指標進行進一步研究。