類似轉移性乳腺癌的Rosai-Dorfman病1例

郭圓圓，鄭占才，王清揚，佟 杰*

（1.中日友好醫院病理科，北京 100029；2. 中日友好醫院皮膚科，北京 100029）

患者女性，66 歲，因右腹部及右下頜皮膚腫物兩年余就診。2年前，患者右腹部及右下頜相繼出現硬幣大小紅斑，伴輕度壓痛，無搔癢及脫屑；后紅斑逐漸擴大隆起呈斑塊狀，為明確診治，來我院皮膚科就診。患者5年前因乳腺癌行根治術后，口服阿那曲唑至今；因甲亢長期服用甲硫咪唑，甲功控制可。發病以來無發熱、乏力、體重減輕等。體檢：全身淺表淋巴結未及腫大，各系統檢查未見異常。皮膚科檢查：右腹部及右下頜暗紅色、圓形、不規則增生性斑塊隆起，右下頜部斑塊3.8cm×4.4cm，右腹部斑塊4cm×5cm，無鱗屑、破潰及出血，中等硬度，觸之有彈性，壓痛陽性（圖1，見封底）。實驗室檢查：B 超示右頸部單發淋巴結腫大，1.6cm×0.4cm；右側腋窩單發淋巴結腫大，最大徑0.7cm。余實驗室檢查未見異常。根據患者皮損特點、乳腺癌病史及淋巴結腫大情況，擬診斷轉移性乳腺癌收入院。

圖1 患者右下頜皮損。

病理檢查：右下頜皮損活檢示病變主要位于真皮，可見大量漿細胞、淋巴細胞及組織細胞帶狀浸潤，部分組織細胞胞漿內可見多個形態完整的淋巴細胞（圖2，見封底）。免疫組化：組織細胞CD68（+），CD1a（-），S100（+）（圖3 見封底）。病理診斷：（右下頜）結合病理和免疫組化結果，考慮Rosai-Dorfman 病（RDD）。后行右腋下淋巴結穿刺活檢示淋巴結結構尚存，竇區擴張，低倍鏡下與皮損病理相似，呈“明暗相間”的組織學特點，暗區主要為增生的淋巴細胞及漿細胞，明區富于組織細胞，部分組織細胞表達S100，并見“伸入現象”；局灶見CD1a陽性的組織細胞增生，伴色素沉著；病理學結果符合RDD 合并皮病性淋巴結炎。腹部皮損完全切除后病理形態及免疫組化均符合RDD，結合患者下頜部皮損及淋巴結穿刺結果，整合診斷為混合型RDD。

圖2 皮損組織病理（HE×100），病變主要位于真皮，可見大量漿細胞、淋巴細胞及組織細胞帶狀浸潤，部分組織細胞胞漿內可見多個形態完整的淋巴細胞。

圖3 免疫組化檢查（En Vision 法；3A～3C：×100，3D：×400），3A：組織細胞CD68（-）；3B：組織細胞CD1a（-）；3C及3D：組織細胞S100（+）。

治療：考慮患者下頜部皮損較大，行手術治療的難度及對美觀的影響，僅局部每月給藥1 次：復方倍他米松注射液1ml+利多卡因2ml，局部封閉，并隨診淋巴結增大情況。現淋巴結未觸及腫大；腹部未見復發；下頜皮損好轉變薄。

討論 Rosai-Dorfman 病（RDD）又稱竇組織細胞增生癥伴巨大淋巴結病（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML），被認為是一種少見的良性組織細胞增生性病變，主要表現為雙側頸部淋巴結對稱性、無痛性腫大，部分患者伴有發熱、體重降低、血沉增快、多克隆性丙種球蛋白血癥等。根據其病變累及范圍，臨床上常將該病分為3 種亞型：①淋巴結型：病變僅位于淋巴結；②結外型：僅有淋巴結外病變而不伴淋巴結病，以皮膚、軟組織、眼眶、鼻竇、骨等處較為好發[1]；③混合型。其中僅有皮膚損害的原發性皮膚Rosai-Dorfman 病（CRDD）較為罕見，僅占RDD 患者的3%[2]，皮損好發于面部，主要表現為黃色或紅褐色丘疹、結節或浸潤性斑塊，可單發或多發，亦可表現為環狀肉芽腫樣、脂膜炎樣、膿皰樣或痤瘡樣等，部分可破潰，多無明顯自覺癥狀。與常發生于中青年白色人種男性的RDD 不同，74.5%的CRDD 患者為亞洲人，并以中老年女性最為常見，預后較好。因CRDD 獨特的人口學特征，發生部位及預后，2016年將其從RDD中單獨分出[3]。

本病的病因學和發病機制仍不清楚，分子遺傳學和分子生物學檢測未發現特征性腫瘤單克隆增生表現，推測仍屬反應性病變。有研究認為，RDD是一種未確定類型的免疫缺陷性疾病，可以促進血液中單核細胞進入淋巴結內或結外組織[4]。正常情況下，隨著單核細胞的分化成熟，其髓相關蛋白（myeloid-related protein，MRP）8 和14 表達會逐漸丟失，而RDD 的組織細胞仍表達MRP8 及MRP14，因此認為RDD 的組織細胞可能是具有分化成熟“缺陷”的單核細胞，這些“缺陷”可能導致了RDD 的組織細胞僅具有吞入而缺乏分解的功能（即鏡下的“伸入”而非“吞噬”現象）[5]。此外，亦有報道認為其與病原體感染、免疫功能紊亂及IgG4相關性疾病有關[6]。

RDD的臨床表現不具有特征性，診斷主要依據其組織病理學改變及免疫組化特點：①低倍鏡下呈淺染區和深染區交替形成的彌漫性或結節性病變；②高倍鏡下淺染區組織細胞中存在“伸入現象”，吞噬完整的淋巴細胞和漿細胞，部分細胞中可見吞噬中性粒細胞和紅細胞；③組織細胞CD68和S100陽性表達，CD1a不表達。該病需與多種疾病相鑒別[7]，如朗格漢斯組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）中組織細胞除表達CD68 和S100 外，還表達CD1a，且無“伸入現象”。此外，常伴有大量嗜酸性粒細胞浸潤；惡性組織細胞增生癥中也可見到組織細胞吞噬現象，但吞噬細胞數目少，吞噬物主要為核碎片、核塵及紅細胞，而不是完整的淋巴細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，并常見核異形及核分裂象。

對單發、較小的皮損，或累及內臟器官及造成局部壓迫的RDD 病例，首選手術切除，有報道采用局部注射治療、光動力治療等取得了一定的療效[8，9]。對于病變泛發或行手術或局部治療后復發的患者，可采用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等系統治療方法[10]。RDD 目前尚缺乏規范化的治療方案，治療方法的選擇大多源于經驗或參考以往的病例報道，而缺乏大樣本多中心的臨床對照研究。RDD 通常不威脅患者生命，部分患者可自發緩解，對臨床上病變局限且無重要臟器受累或產生壓迫癥狀的患者可選擇隨訪觀察，避免過度治療。

本例患者的診療過程有兩個特殊之處值得關注：①患者曾有乳腺癌病史，此次出現浸潤性皮損及淋巴結腫大，臨床表現與轉移癌難以鑒別，因此病理學檢查區分轉移癌及RDD 至關重要。目前有個別報道與本例患者出現類似的模擬癌癥轉移的皮損及淋巴結腫大[11]，RDD 與癌癥的關系尚需進一步研究證實。②患者為老年女性，因皮損就診，淺表淋巴結未觸及腫大，僅根據其皮損情況及人口學特征極易診斷為CRDD，因患者乳腺癌病史行淋巴結B 超時發現腫大的淋巴結，后病理證實皮損及淋巴結均為RDD，這就提示我們診斷CRDD 時應進行全面的系統檢查排除混合型RDD，避免因漏診延誤患者治療。

既往報道顯示部分RDD 病例存在RAS、PIK3CA、TNFRSF6、MAP2K1、BRAF、ARAF、mTOR、KMT2D 及NOTCH1 等基因改變[12]。本例患者行全基因組外顯子測序，發現FGFR3 基因的c.1949A＞C p.K650T 錯義突變，FGFR3（III型成纖維細胞生長因子受體）隸屬FGFR 酪氨酸激酶家族，可與成纖維細胞生長因子結合，并啟動下游的MAP、JAK/STAT 和PI3K/AKT 信號通路，最終影響細胞的增殖、生長、遷移與分化。FGFR3 突變在多種腫瘤中均有報道，包括乳腺癌、卵巢癌，尿路上皮癌等[13～15]，在RDD 患者中為首次報道，有一定的深入研究價值。