金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李雪靖 郄素會(huì) 劉 洋

糖尿病腎病（diabetic kidney disease, DKD）指由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，主要是由長(zhǎng)期血糖升高導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和代謝發(fā)生紊亂，是糖尿病患者中最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。血糖升高可使腎小球肥大、腎小球基膜增厚，進(jìn)而發(fā)展為腎小球硬化[2]。近年來，糖尿病發(fā)病率逐年升高，預(yù)計(jì)到2045年我國(guó)糖尿病患者數(shù)量會(huì)達(dá)1.47億例[3]。相關(guān)研究表明，DKD在各類型糖尿病中的發(fā)病率很高，其也是引起終末期腎臟疾病（end stage renal disease,ESRD）的主要原因之一[4]。

根據(jù)DKD的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，目前的主要治療方法是降低血糖、血脂、血壓等，相關(guān)指南推薦的用藥為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）。但單一的血管緊張素類藥物只能在一定程度上改善腎臟血流情況，并不能完全阻斷DKD進(jìn)展。金水寶膠囊的主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，對(duì)肝臟和腎臟都有保護(hù)作用，可以降低尿蛋白，延緩腎衰竭進(jìn)程。連心逸等[5]對(duì)金水寶膠囊聯(lián)合ACEI類藥物治療DKD進(jìn)行了系統(tǒng)分析，但目前對(duì)于金水寶聯(lián)合ARB如厄貝沙坦治療DKD還沒有系統(tǒng)的研究。本研究就金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。以糖尿病腎病、腎病、腎功能不全、糖尿病腎臟病、微量蛋白尿、金水寶、厄貝沙坦、ARB、血管緊張素受體阻斷劑等詞組檢索。檢索方式為主題詞和自由詞檢索。為防止遺漏文獻(xiàn)，手動(dòng)對(duì)檢索到文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2021年10月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）RCT；2）研究對(duì)象：DKD成年患者；3）觀察組是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦，對(duì)照組為常規(guī)治療或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦；4）DKD符合美國(guó)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)（KDOQI）指南[6]或Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非RCT（綜述、個(gè)案研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、專家評(píng)論等）；2）數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)；3）非金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片治療DKD；4）DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊；5）非臨床觀察性研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者按照文獻(xiàn)入排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過題目和摘要剔除明顯不相關(guān)研究，最終閱讀全文確定納入文獻(xiàn)。2名研究者使用設(shè)計(jì)好的表格對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行提取，并由另外1名研究者進(jìn)行復(fù)核與校對(duì)。數(shù)據(jù)資料包括納入研究的基本信息（作者、發(fā)表年限、樣本量、患者基本信息、干預(yù)措施等）、隨機(jī)方法、結(jié)局指標(biāo)（有效率、空腹血糖、血肌酐等），若在提取數(shù)據(jù)過程中出現(xiàn)分歧，則需要第3位研究者協(xié)商解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量

通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)道偏倚、其他偏倚等7個(gè)方面對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）和95%CI、二分類變量以風(fēng)險(xiǎn)比（RR）和95%CI表示合并效應(yīng)量。文獻(xiàn)間的異質(zhì)性用χ2和I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)，則表明各研究間異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)154篇，經(jīng)EndNote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)72篇，通過閱讀全文后，共納入文獻(xiàn)12篇。文獻(xiàn)具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

本研究共納入文獻(xiàn)12篇[8-19]，包括930例患者。報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)主要包括空腹血糖、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率、總有效率。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中4項(xiàng)研究使用了隨機(jī)數(shù)字表法或隨機(jī)抽簽的方式進(jìn)行分組，其他研究均未提及具體隨機(jī)方法。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 5篇文獻(xiàn)報(bào)告了總有效率。樣本量482例，其中觀察組241例，對(duì)照組241例。各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。如圖3所示，觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.19，95%CI[1.10～1.29]，P＜0.000 01）。

圖3 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD總有效率森林圖

2.4.2 血肌酐 10篇文獻(xiàn)報(bào)告了血肌酐。共納入患者770例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明觀察組血肌酐水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-13.61，95%CI[-17.51～-9.70]，P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD血肌酐森林圖

2.4.3 血尿素氮 7篇文獻(xiàn)報(bào)告了血尿素氮。研究間存在較大異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖5結(jié)果可知，觀察組血尿素氮水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.36，95%CI[-1.78～-0.94]，P＜0.000 01）。

圖5 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD血尿素氮森林圖

2.4.4 尿微量白蛋白排泄率 5篇文獻(xiàn)報(bào)告了尿微量白蛋白排泄率。由圖6可知，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。觀察組患者尿微量白蛋白排泄率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-22.68，95%CI[-32.23～-13.13]，P＜0.000 01）。

圖6 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD尿微量白蛋白排泄率森林圖

2.4.5 空腹血糖 6篇文獻(xiàn)報(bào)告了空腹血糖。研究間存在較大異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明觀察組空腹血糖低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.75，95%CI[-1.12～-0.38]，P＜0.000 01）。見圖7。

圖7 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD空腹血糖森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

針對(duì)總有效率制作倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，倒漏斗圖對(duì)稱性較好，提示可能不存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的總有效率倒漏斗圖

3 討論

DKD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與自由基活性增加、腎血流動(dòng)力學(xué)異常而致腎損傷等有關(guān)[20]。DKD可導(dǎo)致患者代謝紊亂，后期極有可能會(huì)發(fā)展為ESRD，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的一個(gè)主要原因。20%～40%糖尿病患者會(huì)逐漸發(fā)展成為DKD患者，這類患者常伴有高血壓、血脂異常、胰島素分泌異常等，因此阻斷病情進(jìn)展極為重要[21]。

本研究結(jié)果顯示，采用金水寶聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD，患者總有效率、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率均優(yōu)于對(duì)照組，且降低了空腹血糖水平。厄貝沙坦可改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，減少尿蛋白的排泄。金水寶膠囊作為中藥制劑，主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，對(duì)腎臟具有修復(fù)作用。患者聯(lián)合用藥后，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腎臟的保護(hù)作用，提高療效。

本研究仍存在一定的局限性：1）納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能會(huì)存在區(qū)域偏倚；2）部分文獻(xiàn)因數(shù)據(jù)不全而被剔除，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響：3）納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方式參差不齊，且用藥周期不統(tǒng)一，尚不確定是否對(duì)本研究結(jié)果有影響；4）研究間存在異質(zhì)性，可能與研究的人群、DKD的診斷方式有關(guān)。為了能給臨床提供有價(jià)值的參考，今后還需進(jìn)行大規(guī)模RCT對(duì)本結(jié)果加以佐證。