沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)慢性心力衰竭患者心室重塑與炎癥因子的作用

辛 麗 劉永慧 張明吉

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）為多種心臟病變的終末階段[1-2]。CHF患者可見心臟收縮、舒張功能障礙，使靜脈回心血排出受限，導(dǎo)致心臟內(nèi)血液異常積聚，動(dòng)脈的血流灌注隨之降低，長(zhǎng)期可形成循環(huán)功能障礙、心室重塑、心功能下降、心肌損傷[3-5]。CHF具有較高的發(fā)病率及死亡率，患者以老年人群為主。CHF可導(dǎo)致患者活動(dòng)耐力大幅下降，嚴(yán)重影響其生命質(zhì)量。在CHF形成、進(jìn)展以及心室重塑過(guò)程中，心肌細(xì)胞等出現(xiàn)不同程度損傷，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥因子的過(guò)高表達(dá)又可促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷，形成惡性循環(huán)[6-7]。因此研究CHF患者的炎癥反應(yīng)情況對(duì)于臨床治療、預(yù)后評(píng)估等具有重要價(jià)值。目前，CHF主要采用藥物、心臟再同步治療等，而心臟再同步治療為有創(chuàng)治療，應(yīng)用范圍較小，藥物為CHF的主要治療方法。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為新型血管緊張素受體-腦啡肽酶雙效抑制劑，口服給藥可獲得理想的生物利用度。美國(guó)相關(guān)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)已將沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉列為抗心力衰竭Ⅰ類推薦藥物[8]。本研究就沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)CHF患者心室重塑、炎癥因子的作用進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鞍山市中心醫(yī)院2017年6月至2020年6月收治的CHF患者作為研究對(duì)象，根據(jù)用藥方案從中選取應(yīng)用鹽酸貝那普利片治療的149例患者納入貝那普利組，另選取應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療的149例患者納入沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)[10]；2）入組前無(wú)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）應(yīng)用史；3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全或重癥疾病；2）入組前血鉀水平＞5.4 mmol/L、收縮壓（SBP）＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）入組時(shí)處于重大外傷、手術(shù)、各種介入治療后14 d內(nèi)；4）處于心腦血管事件急性期；5）合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、免疫功能異常；6）意識(shí)不清、認(rèn)知功能障礙、精神疾病影響正常服藥；7）合并心血管系統(tǒng)先天畸形；8）對(duì)本研究用藥已知過(guò)敏。

1.3 治療方法

兩組給予硝酸酯類藥物、利尿劑等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上貝那普利組給予鹽酸貝那普利片（成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053390），10 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)服用6個(gè)月。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組在上述治療的同時(shí)應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002），50 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后心功能指標(biāo)：左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心排血量（CO）；心室重塑指標(biāo)：舒張期室間隔厚度（IVST）、舒張期左室后壁厚度（LVPWT）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）；血清炎癥因子：白細(xì)胞介素-33（IL-33）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）水平；心肌損傷指標(biāo)：N端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）；活動(dòng)耐力指標(biāo)：6 min步行試驗(yàn)（6MWT）變化情況。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況以評(píng)估用藥安全性。

心功能指標(biāo)、心室重塑指標(biāo)使用Vivid 7型彩色超聲診斷儀檢測(cè)、計(jì)算。LVMI按公式左室質(zhì)量除以體表面積計(jì)算。血清炎癥因子水平、心肌損傷指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，置入離心機(jī)按3 000 r/min的速度離心，離心半徑為12.5 cm，離心10 min；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-33、TNF-α、ICAM-1表達(dá)水平，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定cTnⅠ水平，采用雙向測(cè)流免疫法測(cè)定NT-pro BNP水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較

治療前兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治療前，6MWT長(zhǎng)于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組NT-pro BNP、cTnⅠ低于貝那普利組，6MWT長(zhǎng)于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較(±s)

表2 兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) NT-pro BNP(μg/L) cTnⅠ(μg/L) 6MWT(m)貝那普利組 149治療前 6.74±0.97 5.13±0.90 306.89±21.94治療后 3.56±0.71a 3.28±0.79a 420.29±22.78a沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 6.87±1.65 5.30±1.06 306.36±20.49治療后 2.18±0.78ab 2.27±0.67ab 463.43±29.79ab

2.2 兩組LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較

治療前兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVESV、LVEDV低于治療前，LVEF、CO高于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組LVESV、LVEDV低于貝那普利組，LVEF、CO高于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較(±s)

表3 兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVESV(ml) LVEDV(ml) LVEF(%) CO(L/min)貝那普利組 149治療前 120.06±23.91 181.37±21.32 37.68±2.88 4.16±0.68治療后 89.35±18.27a 159.64±12.94a 42.82±3.17a 4.97±0.78a沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 119.72±26.86 183.24±25.70 37.82±2.62 4.14±0.75治療后 73.88±12.70ab 136.97±13.60ab 49.12±3.89ab 5.41±0.89ab

2.3 兩組IVST、LVPWT、LVMI比較

治療前兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IVST、LVPWT、LVMI低于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較(±s)

表4 兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) IVST(mm) LVPWT(mm) LVMI(g/m2)貝那普利組 149治療前 11.94±1.85 11.76±1.39 109.72±4.50治療后 8.96±1.56a 8.93±1.30a 99.58±4.50a沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 12.07±2.14 11.83±1.57 109.88±5.88治療后 8.10±1.50ab 7.96±1.11ab 94.82±3.73ab

2.4 兩組ICAM-1、TNF-α、IL-33比較

治療前兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較(±s)

表5 兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) ICAM-1(μg/L) TNF-α(ng/L) IL-33(ng/L)貝那普利組 149治療前 653.14±51.05 35.15±5.95 259.11±16.80治療后 533.73±47.52a 24.07±3.97a 147.33±13.52a沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 653.25±49.83 36.14±6.27 259.63±16.72治療后 427.42±42.31ab 19.81±2.91ab 125.71±10.33ab

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

心臟病患者在疾病作用下發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)異常改變以及功能降低，出現(xiàn)心臟射血功能下降、心排血量減少等癥狀，最終形成CHF[11-12]。CHF患者可見胸悶、乏力、呼吸困難、活動(dòng)耐力降低、液體潴留等表現(xiàn)。我國(guó)CHF的臨床發(fā)病率為0.9%左右，住院CHF患者病死率約5.3%，因此CHF的發(fā)生可導(dǎo)致患者生命質(zhì)量嚴(yán)重下降，并對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重危害[13-15]。CHF發(fā)生與進(jìn)展機(jī)制十分復(fù)雜，目前多認(rèn)為其與心室重塑、心肌損傷及誘發(fā)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。CHF患者在疾病作用下血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)異常改變，致使心臟負(fù)荷增加，心室壁張力升高，刺激炎癥因子、神經(jīng)細(xì)胞因子、信號(hào)肽等物質(zhì)過(guò)量合成并釋放，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥應(yīng)激反應(yīng)，長(zhǎng)期持續(xù)而最終導(dǎo)致心室重塑的發(fā)生。心室重塑主要可見心室腔增大、室壁肥厚等表現(xiàn)[16]。心室重塑可造成心肌缺血、缺氧性損傷，心肌細(xì)胞凋亡，最終出現(xiàn)不可逆性心肌損傷，并誘發(fā)炎癥應(yīng)激反應(yīng)。

在心肌損傷與心室重塑的過(guò)程中，可見諸多炎癥因子參與。ICAM-1為免疫球蛋白超家族成員，具有增強(qiáng)炎癥細(xì)胞黏附性，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等作用[17]。ICAM-1特異性與其受體結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生的作用，能夠提高白細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等的黏附性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活性升高，血管內(nèi)皮的通透性異常上升。因此ICAM-1在心肌細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡與心力衰竭的發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色。TNF-α是一種調(diào)節(jié)免疫功能與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，其表達(dá)水平與CHF患者預(yù)后密切相關(guān)。IL-33屬于白細(xì)胞介素家族成員，當(dāng)心肌細(xì)胞受損而誘發(fā)炎癥應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，IL-33水平隨之升高，當(dāng)炎癥反應(yīng)被控制后其表達(dá)水平隨之回落。血清IL-33水平與心肌細(xì)胞生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）表達(dá)水平成正相關(guān)[18]。IL-33與心肌細(xì)胞ST2的復(fù)合物能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞在生物機(jī)械性超負(fù)荷狀態(tài)下的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程。這種超負(fù)荷狀態(tài)長(zhǎng)期出現(xiàn)在CHF患者中。由此可見，IL-33是CHF心肌損傷程度的量化性血清指標(biāo)。cTnⅠ為臨床上常用的心肌損傷血清標(biāo)志物，為心肌損傷相關(guān)疾病的主要診斷依據(jù)[19]。NT-pro BNP是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的一種新型心肌損傷血清標(biāo)志物，是CHF診斷、療效評(píng)估、預(yù)后分析等的重要參考標(biāo)志物[20]。

目前，臨床上對(duì)于CHF主要采用藥物治療。利尿劑、β受體拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑等為臨床上抗心力衰竭常用藥物，但其療效有待于進(jìn)一步提高。CHF患者可見腦啡肽酶（NEP）異常升高，NEP是一種降解腦利鈉肽（BNP）、心房鈉尿肽（ANP）、C型利鈉肽（CNP）、緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ等諸多肽類的重要物質(zhì)，NEP抑制劑能夠降低BNP、ANP、CNP、緩激肽等的降解，可發(fā)揮利尿、利鈉以及擴(kuò)張血管等作用，具有降低心臟負(fù)荷的功效。然而其亦可導(dǎo)致血管緊張素Ⅰ、Ⅱ的異常升高，使其有利作用被抵消。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）具有雙效抑制功效，能夠同時(shí)發(fā)揮利鈉、利尿、擴(kuò)張心血管、預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用，彌補(bǔ)了NEP抑制劑的上述不足。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有一定的逆轉(zhuǎn)心室重塑、延緩CHF病情進(jìn)展的作用，對(duì)于降低CHF的臨床死亡率，改善患者預(yù)后具有積極作用。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治療前，6MWT長(zhǎng)于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組NT-pro BNP、cTnⅠ低于貝那普利組，6MWT長(zhǎng)于貝那普利組，提示貝那普利與沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉均可減輕CHF患者的心肌損傷，提高活動(dòng)耐力，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的效果更為理想。治療后，兩組患者LVESV、LVEDV低于治療前，LVEF、CO高于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組LVESV、LVEDV低于貝那普利組，LVEF、CO高于貝那普利組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療CHF能夠進(jìn)一步改善患者心功能。治療后，兩組患者IVST、LVPWT、LVMI低于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)CHF患者的心室重塑，延緩病情進(jìn)展。治療后，兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可有效減輕CHF患者的炎癥應(yīng)激反應(yīng)程度，對(duì)于延緩CHF病情進(jìn)展具有重要意義。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為新型抗心力衰竭藥物應(yīng)用安全性良好。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能夠通過(guò)減輕心肌損傷發(fā)揮減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)程度，改善CHF患者心室重塑及心功能，從而提高患者活動(dòng)耐力，且用藥安全可行。