基于Meta分析的四磨湯口服液治療小兒胃腸功能疾病及黃疸的藥物經濟學評價

徐龍辰 王曉梅 魏嘉茵 王 葳 周佳孟 盧斯琪 周平達 朱文濤

四磨湯口服液由木香、枳殼、烏藥、檳榔組成，其中木香味辛、苦，性溫，疏肝理氣、消積導滯、行氣止痛、溫中和胃、健脾消食；枳殼味苦、辛，微寒，行氣寬胸、理氣消脹、破氣除痞、化痰消積、瀉胃開堅、破堅通便；檳榔味苦、辛，性溫，可用于治療食滯蟲積、脘腹脹痛、水腫瘧疾等；烏藥味辛，性溫，可以通理上下諸氣、順氣降逆、寬中快膈、疏散凝滯、散寒止痛[1]。根據中醫學理論，四磨湯口服液具有刺激胃腸蠕動、促進胃腸運動力成熟的作用，可提高新生兒對喂養的耐受性，增強新生兒胃腸運動力；且因四磨湯口服液具有消積止痛、順氣降逆的作用，近年來在臨床上也用于新生兒黃疸的治療[2]。

胃腸疾病屬小兒臨床常見的疾病類型，因為患兒的消化功能、免疫功能等尚未發育完全，腸胃中出現菌群結構改變或致病性菌群大量增加，引起多種類型的腸道疾病，某些急性腸道疾病可能導致患兒生命安全受到極大威脅，因此需及時進行相關治療[3]。其中小兒功能性消化不良為代表，是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，臨床表現為持續或反復的嘔吐、惡心、上腹痛及腹脹，研究發現造成該病的主要原因為小兒胃、十二指腸功能紊亂[4]；早產兒喂養不耐受是指由于早產兒胃腸動力不成熟，缺乏有效的吸吮和吞咽、胃食反流、胃排空延遲、腸蠕動推進活動力弱等，出生不久會出現呼吸急促、呼吸困難以及呼吸暫停等狀況[5]。此外，新生兒黃疸也是兒科臨床常見癥狀，指出生未滿28 d的新生兒血液中膽紅素水平高于正常值，表現出皮膚、鞏膜、黏膜黃染等癥狀，在臨床上可分為生理性黃疸和病理性黃疸[6]。

四磨湯口服液源于明代古方《痘疹金鏡錄》中所載秘方“四磨飲”，研究發現該藥在治療腸胃動力不足所致的腹脹腹痛、消化不良等方面療效顯著[7]。本文對四磨湯口服液治療小兒胃腸功能疾病及黃疸的有效性、經濟性進行全面評價，為臨床治療小兒胃腸功能疾病及黃疸用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）；2）研究對象：診斷為小兒功能性消化不良、早產兒喂養不耐受、新生兒黃疸的兒童患者，無性別及種族限制；3）干預措施：試驗組干預措施為單獨使用四磨湯口服液或聯合應用的方案；常規治療及護理包括但不限于術后抗感染及營養支持、護理、針灸、推拿，要求對照組除對照藥以外的其他治療措施應與試驗組完全一致。

1.2 排除標準

1）動物實驗、描述性研究、綜述、新聞報道、系統評價和Meta分析等非RCT研究；2）重復發表的研究；3）數據完全缺失的研究；4）干預措施不明、療程表述不清、療效評價標準描述不清或統計有誤的研究。

1.3 文獻檢索策略

以“四磨湯”、“四磨湯口服液”、“Simotang”、“小兒”、“兒童”等為關鍵詞，通過計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫和中國生物醫學4個中文數據庫，PubMed、The Cochrane Library、Springer Link 和Web of Science 4個英文數據庫，并手動檢索相關期刊與會議論文，檢索時間為建庫至2021年6月。

1.4 文獻數據提取

1.5 納入研究的偏倚風險評價標準

由兩名評價員采用Cochrane手冊的偏倚風險評估工具獨立對納入文獻進行質量評價，評價內容具體包括：1）隨機序列是否生成；2）隨機分配是否隱藏；3）是否對患者和研究者實施盲法；4）是否對結果評價者實施盲法；5）結果數據是否完整；6）是否存在選擇性報告研究結果；7）其他偏倚。在這一過程中遇到的分歧通過與第3位評價人員討論解決。

1.6 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析，Meta分析檢驗水準采用α=0.05。計數資料計算危險度（RR）作為效應分析統計量，連續性數據資料計算標準化均數差（SMD），并提供95%置信區間（confidence intervals,CI）。本研究采用P值和I2統計量檢驗納入研究的異質性，規定P＜0.1或I2＞50%表示研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。本研究對納入文獻不少于10篇的適應證使用漏斗圖對潛在的發表偏倚進行分析。

1.7 成本確認

本研究限于成本數據的可獲得性，僅考慮直接醫療成本中的藥品成本。藥品成本均來源于藥智網，藥品用法用量來源于納入文獻中臨床試驗的用法用量。成本數據及來源見表1。

表1 藥品成本數據來源

1.8 成本-效益分析

成本-效益分析是通過比較項目的全部成本和效益來評估項目價值的一種方法，成本-效益分析作為一種經濟決策方法，將成本費用分析法運用于政府部門的計劃決策之中，以尋求在投資決策上如何以最小的成本獲得最大的收益。根據不同治療方案對患者住院時間的不同影響，結合我國人均GDP數據及我國日均住院費用來估算患者使用四磨湯口服液可獲得的潛在收益[8]。

1.9 敏感性分析

1.9.1 單因素敏感性分析 由于各種混雜因素的影響存在一定的不確定性，參數常較難準確地測量，相同藥物在不同人群或不同醫療單位中的費用及效果也可能不同，因此必須采用敏感性分析[8]。因本研究中各方案療程均小于1年，不考慮貼現率，僅變動成本參數，以分析其變動是否會影響結論的穩定性。

1.9.2 概率敏感性分析 對四磨湯口服液與多潘立酮混懸液治療小兒功能性消化不良的總有效率指標參數按照假定分布進行10 000次蒙特卡洛抽樣模擬。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據制定的檢索策略在相關數據庫進行檢索，獲得文獻2 820篇，符合納排標準的文獻為18篇，其中小兒功能性消化不良12篇，早產兒喂養不耐受3篇，新生兒黃疸3篇。見圖1。

磨削分析指的是分析煤礦機械零部件在磨損過程中的磨屑，分析機械失效的原因。由于煤礦工作受周圍環境影響較大，且因工作條件的原因，難以搜集碎屑。而采用氣動鐵輔以及磁性法來收集，效果極佳。

圖1 四磨湯口服液文獻研究檢索路徑及結果

2.2 納入文獻的質量評價

對所有納入Meta分析的研究文獻進行偏倚風險評估，在分配隱藏、對患者和實驗人員實施盲法、對結局評估者實施盲法、選擇性報告、其他偏倚等5個條目中，所有納入的研究文獻均為不確定偏倚風險；在選擇性報告條目中，所有納入的研究文獻均為低偏倚風險；在隨機序列生存條目中，大多數研究文獻為低偏倚風險，少數研究文獻為不確定偏倚風險，極少數研究文獻為高偏倚風險。見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險評價

2.3 納入文獻的基本特征

納入18篇文獻，包含患兒1 950例，其中試驗組1 009例，對照組941例，患兒年齡為6 d至14歲。見表2。

表2 納入文獻的基本特征

2.4 有效性

四磨湯口服液組與對照組治療小兒功能性消化不良共納入12篇文獻[7,9-19]，根據干預措施的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與多潘立酮混懸液相比，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良的總有效率更優[RR=1.22，95%CI（1.12～1.34），Z=4.58，P=0.000]；與乳酶生相比，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良臨床癥狀（腹脹）改善程度、臨床癥狀（腹瀉）改善程度、臨床癥狀（哭鬧）改善程度更大，組間差異有統計學意義（P＜0.05），癥狀（吐奶）改善程度組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3、表3。

圖3 治療小兒功能性消化不良的有效率Meta分析森林圖

四磨湯口服液組與對照組治療早產兒喂養不耐受共納入3篇文獻[20-22]，Meta分析結果顯示，與常規治療相比，四磨湯口服液聯合常規治療早產兒喂養不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間更短，體重增長更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

四磨湯口服液組與對照組治療新生兒黃疸共納入3篇文獻[23-25]，根據干預措施的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與常規治療聯合茵梔黃口服液相比，四磨湯口服液聯合常規治療聯合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸的總有效率更優[RR=1.19，95%CI（1.07～1.32），Z=3.22，P=0.001]，血清膽紅素水平（治療后）更小，外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+）更高，外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+/CD8+）更高，組間差異有統計學意義（P＜0.05）；外周血T淋巴細胞亞群水平（CD8+）組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同適應證其他指標的Meta分析結果

2.5 發表偏倚

小兒功能性消化不良適應證納入文獻為12篇，故基于小兒功能性消化不良總有效率的RR值對數及RR值對數的標準誤分析文獻的發表偏倚。漏斗圖結果如圖4所示，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良各文獻的分布基本對稱，尚可認為文章發表性偏倚較小。

圖4 治療小兒功能性消化不良發表偏倚漏斗圖

2.6 成本-效果分析

在治療小兒功能性消化不良方面，成本-效果分析結果顯示，四磨湯口服液的C/E為0.24元，多潘立酮混懸液為0.34元，四磨湯口服液更具有經濟性；增量成本-效果結果顯示，四磨湯口服液與多潘立酮混懸液相比總有效率的增量成本-效果比（ICER）值為-0.35元，即四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良的總有效率每增加一個單位（%），成本節約0.35元。

在治療早產兒喂養不耐受方面，增量成本-效果結果顯示，四磨湯口服液聯合常規治療與常規治療相比嘔吐停止或緩解時間、住院時間、體重增長的ICER值分別為-15.07元、-2.70元、2.40元，即四磨湯口服液聯合常規治療早產兒喂養不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間每減少一個單位（d），成本分別增加15.07元、2.70元，體重增長每增加一個單位（g/d），成本增加2.40元。

在治療新生兒黃疸方面，增量成本-效果結果顯示，四磨湯口服液聯合常規治療聯合茵梔黃口服液與常規治療聯合茵梔黃口服液相比總有效率的ICER值為1.70元，即四磨湯口服液聯合常規治療聯合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸總有效率每增加一個單位（%），成本增加1.70元。見表4。

表4 成本-效果分析結果

2.7 成本-效益分析

納入Meta分析的文獻中有2篇文獻[20,22]報道了四磨湯口服液組聯合常規治療與單獨應用常規治療治療早產兒喂養不耐受的住院時間，結果顯示，與單獨應用常規治療相比，四磨湯口服液聯合常規治療可有效縮短患者住院天數為6.47 d。2020年我國人均GDP為72 447元[26]。

四磨湯口服液聯合常規治療組獲得的效益：1）間接收益：根據人力資本法計算誤工的間接成本即為“健康時間的經濟效益=該期間的單位工資×誤工時間”，由此估算出應用四磨湯口服液聯合常規治療可節約的人均誤工成本為“198.48×6.47=1 284.17元”。2）直接收益：由2020年我國日均住院費用為1 122.60元[27]可估算出應用四磨湯口服液聯合常規治療可節約的住院成本為“1 122.60×6.47=7 263.22”元。

成本-效益分析：1）間接效益：結合住院時間及成本，四磨湯口服液組增量效益-成本比（ΔB/ΔC）“1 284.17÷17.48=73.47＞1”，即每增加1元的治療藥品成本投入可獲得73.47元的間接收益。2）直接效益：結合住院費用及成本，四磨湯口服液組增量效益-藥品成本比（ΔB/ΔC）約為“7 263.22÷17.48=415.52＞1”，即每增加1元的治療藥品成本投入可獲得415.52元的直接收益。見表5。

表5 成本-效益分析結果(元)

2.8 敏感性分析

2.8.1 單因素敏感性分析 本研究將藥品價格向下波動10%，保持其他指標不變，進行敏感性分析，敏感性分析結果與成本-效果分析結果保持一致。見表6。

表6 單因素敏感性分析結果（成本下調10%）

2.8.2 概率敏感性分析 四磨湯口服液與多潘立酮混懸液基于總有效率相比，當患者意愿支付小于200元時，多潘立酮混懸液具有成本-效果優勢概率為100%；而當患者意愿支付大于400元時，四磨湯口服液具有成本-效果優勢概率為100%，四磨湯口服液更具有經濟性。見圖5。

圖5 四磨湯口服液與多潘立酮混懸液比較的概率敏感性分析結果

3 討論

近年來，我國小兒功能性消化不良患病率高達27%，且有逐年增高的趨勢，該病病程較長，具有可持續、病情復雜以及反復發作等特點[28]，易造成小兒食欲減退、形體消瘦、抵抗力下降的癥狀。目前，臨床上治療小兒功能性消化不良多以促胃動力藥為主[29]，但長時間用該類藥物易產生腹痛、嗜睡以及皮疹等不良反應。對于早產兒喂養不耐受的治療，臨床常采用靜脈營養以及胃管喂養供給能量的方法，但靜脈營養及管飼常需維持一周左右或更長時間，長期缺乏吸吮訓練患兒易出現胃排空延遲和胃腸動力障礙；新生兒黃疸的治療主要措施為藍光照射，該方法能夠引起體內膽紅素的結構和代謝途徑發生改變從而降低血清膽紅素水平，藍光照射起效雖快，但療效不甚理想，還易引發皮疹、發燒、腹瀉等癥狀[30]。有研究表明，四磨湯口服液對小兒功能性消化不良、早產兒喂養不耐受和新生兒黃疸的治療具有明顯的優勢，療效顯著，且愈后不易復發[31-33]。

本研究結果顯示，治療小兒功能性消化不良方面，四磨湯口服液與多潘立酮混懸液相比，治療小兒功能性消化不良的總有效率更優，即四磨湯口服液總有效率每增加一個單位（%），成本節約0.35元優勢；在治療早產兒喂養不耐受方面，四磨湯口服液聯合常規治療較單獨使用常規治療，治療早產兒喂養不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間更短，體重增長更大，嘔吐停止或緩解時間、住院時間每減少一天，成本分別增加15.07元、2.70元，即四磨湯口服液聯合常規治療組體重增長每增加一個單位（g/d），成本增加2.40元，四磨湯口服液聯合常規治療早產兒喂養不耐受與常規治療相比可額外獲得的總收益為8 547.39元；在治療新生兒黃疸方面，四磨湯口服液聯合常規治療和茵梔黃口服液與常規治療聯合茵梔黃口服液相比，治療新生兒黃疸總有效率更優，其總有效率每增加一個單位（%），成本常規治療聯合茵梔黃口服液增加1.70元。

綜上所述，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良、早產兒喂養不耐受、新生兒黃疸的療效較優，且有經濟學優勢，敏感性分析也證實了結果的穩定性。臨床醫師可結合本研究結果，在證據、臨床經驗的基礎上選擇最佳的治療方案，使衛生資源發揮出最大的價值，進一步減輕患兒的經濟負擔。本研究納入臨床文獻普遍存在以下方法學問題，影響試驗結果的可推廣性。1）納入的文獻大部分未描述分配隱藏和盲法，對隨機方法的描述不清晰，導致納入研究的方法學評價質量不高。2）因部分主要結局指標納入樣本量較少，暫不能進行發表偏倚檢查。3）因基于文獻研究，本研究無法獲取間接成本和隱性成本，僅考慮了直接醫療成本中的藥品成本。在后期的研究中尚需進一步開展更高質量的RCT，進一步發掘其療效和經濟價值。