乙肝病毒高載量孕婦抗病毒治療效果及母嬰阻斷效果分析

張 宇 陳航華 劉翠嫻 黃翠蘭

1.廣東省佛山市高明區人民醫院檢驗科，廣東佛山 528500；

2.廣東省佛山市高明區人民醫院婦產科，廣東佛山 528500；

3.廣東省佛山市高明區人民醫院兒保科，廣東佛山 528500

乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球范圍內嚴重危害公共衛生安全的問題之一[1]。目前，全世界有超3億的慢性乙肝感染患者，其中50%以上由母嬰垂直傳播導致[2]。HBV感染的年齡越小，其成年后發展為慢性乙型肝炎的概率越大[3-4]。因此，對乙肝陽性孕婦及其新生兒采取有效的預防阻斷措施，是乙肝防控領域的重要課題。本研究選取2018年7月至2020年6月在佛山市高明區人民醫院（我院）產檢、生產的HBV陽性孕婦及其活產新生兒為研究對象，對乙肝病毒高載量孕婦與乙肝病毒低載量孕婦進行對比研究，探討本地區乙肝病毒高載量孕婦產前干預效果與母嬰阻斷率的關聯性，為本地區制訂合理的乙肝母嬰阻斷預防措施提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年6月在我院進行產檢、生產的乙肝病毒高載量孕婦183名作為研究對象，規律產檢并愿意接受抗病毒治療病例141例作為治療組，不愿接受抗病毒治療或未定期產檢來院生產的病例42例作為未治療組，另選取乙肝病毒低載量孕婦83例作為對照組。乙肝患者診斷標準參照中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，納入標準：①初產婦且未接受過抗乙肝病毒藥物治療或乙肝免疫球蛋白治療、肝臟功能指標無明顯臨床異常癥狀、單胎依從性好；②年齡20～45歲，未同時攜帶丙肝病毒或其他影響肝臟功能的病毒；③符合本研究乙肝病毒高載量病例定義標準：HBV-DNA≥1×106IU/ml，乙肝病毒低載量病例定義標準：HBV-DNA＜1×104IU/ml。排除標準：①攜帶HBV的經產婦、雙胎或多胎、肝功能指標有明顯臨床癥狀者、依從性差；②合并HCV、HEV、HIV等其他病毒感染疾病；③明顯的腎、心血管、呼吸系統疾病；④B超顯示胎兒異常。三組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。本研究方法、目的、預期結果及潛在風險等均充分告知參與研究的所有患者及其家屬，并簽署知情同意書，研究方法經醫院倫理委員會討論認為符合倫理標準要求。

表1 三組一般資料比較（x ± s）

1.2 方法

治療組于孕24～28周開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字 H20153090]300 mg/d或替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字 H20070028）600 mg/d進行抗病毒治療直至生產停藥，并于用藥前及生產前檢測乙肝兩對半定量、HBV-DNA載量、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶（creatine kinase，CK），未治療組和對照組不予干預治療，于生產前檢測乙肝兩對半定量、HBV-DNA載量；治療組、未治療組及對照組的孕婦生產后，在12 h內對其新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白（華蘭生物股份有限公司生產，國藥準字 S20023028）100 IU，并同時在不同的部位接種重組酵母乙型肝炎疫苗（重組乙型肝炎疫苗，北京天壇生物制品股份有限公司生產，國藥準字 S20013004）10 μg，且于 1月齡和6月齡時分別進行第2和第3針乙肝疫苗注射。在完成第三針乙肝疫苗注射后1個月，對嬰兒進行乙肝兩對半定量、肝功能及HBV-DNA載量檢測。

1.3 觀察指標及評價標準

所有的檢測標本均采用血清。乙型肝炎兩對半定量采用邁瑞化學發光法，HBV-DNA檢測采用PCR-熒光探針法（上海科華生物工程股份有限公司），ALT和CK使用日立生化儀7600進行檢測；統計各組ALT、HBV-DNA載量、不良反應發生率及產婦產后出血、產褥感染、早產、剖宮產及新生兒Apgar評分＜10分發生率；統計各組嬰幼兒乙肝阻斷情況：嬰幼兒乙肝表面抗原（HBsAg）陽性者為血清學阻斷失敗，HBV-DNA陽性者為分子生物學阻斷失敗，HBsAg陰性且HBV-DNA陽性者為隱匿性感染（OBI）。

為保障檢測結果的可信度及準確性，整個檢測過程需同時進行高低質控品共同操作，結果在控則認定本次檢測結果可信。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，相關分析采用Spearman秩相關分析。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療組治療前后ALT、CK和HBV-DNA載量比較

乙肝病毒高載量孕婦經過規范的抗病毒治療，ALT、HBV-DNA載量明顯下降，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 治療組治療前后ALT、CK和HBV-DNA載量比較（x ± s）

2.2 三組乙肝病毒高載量孕婦抗病毒治療安全性比較

三組孕期孕婦不良反應均為輕度，且三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；三組產后出血、產褥期感染、早產、剖宮產、Apgar＜10分發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 三組乙肝病毒高載量孕婦抗病毒治療安全性比較[n（%）]

2.3 乙肝病毒母嬰阻斷效果評價

治療組和對照組的血清學[HBsAg（-）]和分子生物學[HBV-DNA（-）]乙肝母嬰阻斷率均高于未治療組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），而治療組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；阻斷失敗個案中，治療組及對照組未發現OBI，未治療組OBI發現1例（2.38%），見表4。

表4 三組孕婦所產嬰幼兒乙肝阻斷率比較[n（%）]

2.4 孕婦乙肝病毒載量與母嬰阻斷效果的相關性分析

由于乙肝病毒母嬰阻斷效果受多種因素影響，尤其受母嬰個體差異影響明顯，為非線性、非正態分布，故采用Spearman秩相關分析（賦值情況：阻斷成功=1，阻斷失敗=0），結果顯示，母體乙肝病毒感染模式與阻斷效果呈正相關（r=0.682，P＜ 0.05），母體乙肝病毒載量與阻斷效果呈負相關（r=-0.591，P＜ 0.05）。

3 討論

母嬰傳播已成為我國主要的HBV感染途徑[4-5]。乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白的應用，為人類阻斷HBV的母嬰垂直傳播提供了診療思路，對孕婦進行有效的產檢管理和采取合適的干預措施，是減少乙肝母嬰傳播和“消除病毒性肝炎”工程的重中之重。

HBV-DNA高載量孕婦抗病毒治療的有效性及安全性：本研究中HBV-DNA高載量孕婦接受規范富馬酸替諾福韋酯或替比夫定進行抗病毒治療，能夠大幅降低孕婦體內HBV-DNA載量而無明顯副作用，研究結果顯示，高載量HBV-DNA攜帶之孕婦，規范服用抗病毒藥物后，HBV-DNA載量明顯而快速降低，孕婦ALT較治療前降低，提示該類藥物對HBV有明顯抑制作用、對孕婦肝功能無明顯損害，并且孕婦用藥期間無明顯不良副反應，表明HBV-DNA高載量孕婦用藥治療安全有效，與文獻報道相近[6-9]。然而由于目前乙肝母嬰傳播的危險性和抗病毒治療的安全性仍不為廣大孕產婦所熟知，仍存在少數乙肝病毒高載量孕產婦拒絕進行規范化的乙肝抗病毒治療，不重視產前檢查，錯失了發現和阻斷母嬰乙型肝炎傳播的機會，這些因素都導致了乙肝母嬰傳播風險上升[10-13]，提示產前乙肝防控知識宣教顯得重要而迫切。

三組新生兒乙肝阻斷與產婦產前抗病毒干預之間的關聯性：本研究三組孕婦所產新生兒均接受乙肝疫苗接種和乙肝免疫球蛋白注射的主、被動免疫治療，治療組血清學和分子生物學乙肝母嬰阻斷率均高于未治療組（P＜ 0.05），與對照組相近，提示通過有效的抗病毒治療，乙肝病毒高載量孕婦乙肝母嬰傳播能明顯降低。三組血清學阻斷率與分子生物學阻斷率相近。隱匿性感染易漏檢需要通過PCR的方法才能檢測出乙肝病毒感染的存在[14-15]，本研究266例乙肝陽性孕婦所產新生兒僅1例發生隱匿性感染，占所有研究新生兒的0.38%，表明本地區隱匿性感染流行較低；同時，相關分析結果顯示，母體HBV感染模式與阻斷效果明顯正相關而與母體HBV-DNA載量與阻斷率呈負相關，本研究為規范產前干預降低孕婦病毒載量對阻斷母嬰垂直傳播提供了實驗室詢證依據。

綜上所述，加強“乙肝母嬰零傳播工程”的宣傳和流動人口有效管理，對HBV-DNA高載量孕婦進行規范干預，結合新生兒規范的主、被動免疫治療，能有效降低乙肝母嬰傳播的概率，對本地區母嬰乙肝垂直傳播有效阻斷提供了有價值的參考依據，值得推廣，但對于孕婦進行抗病毒治療的安全性及有效性仍然缺乏大數據支撐，基于此，本課題將持續進行產前高HBV-DNA載量孕婦進行產前干預的規范性及有效性研究。