早發型與晚發型新生兒化膿性腦膜炎的臨床分析

游 芳 魏麗華 任雪云

濟寧醫學院附屬醫院兒科，山東濟寧 272000

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期嚴重的感染 性疾病，也是新生兒病死的主要原因之一[1]，由于新生兒免疫功能低下，血腦屏障發育不完善，故其發病率高，且臨床表現不典型，病原菌檢出率低，容易發生漏診、誤診，延誤治療時機可造成不良結局[2-4]，早期診斷、及時有效的抗感染治療是改善患兒預后、減少病死率的關鍵環節。本研究對新生兒化膿性腦膜炎患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討臨床特征，以期更好地指導臨床診療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2021年1月在濟寧醫學院附屬醫院兒科確診并住院治療的新生兒化膿性腦膜炎患兒為研究對象。診斷標準參考《實用新生兒學（第5版）》[5]，具體如下：①具備新生兒感染的臨床表現或體征；②腦脊液檢查：白細胞計數＞20×106/L，糖降低，蛋白升高；③腦脊液培養有病原菌生長或腦脊液涂片找到病原菌。具備①②為臨床診斷，具備③可確診。排除標準：①先天腦發育異常；②遺傳代謝性疾病、內分泌疾病；③合并其他嚴重的神經系統疾病；④臨床資料不完善。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。根據發病年齡分為早期新生兒組（生后1周內，n=54）和晚期新生兒組（生后2～4周，n=58）。

1.2 方法

通過本院海泰病歷系統回顧性收集患兒的臨床資料，包括：①一般情況，性別、胎齡、出生體重、娩出方式、窒息史；②母親孕期情況，孕晚期感染、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎；③臨床表現，臨床癥狀、體征；④輔助檢查，血常規、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腦脊液檢查。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；不符合正態分布以[M（P25，P75）]表示，組間比較采取Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料比較

兩組患兒性別、娩出方式比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。早期新生兒組出生體重、胎齡均低于晚期新生兒組，窒息比例高于晚期新生兒組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒母親孕期情況比較

早期新生兒組母親孕晚期感染及胎膜早破發生率均高于晚期新生兒組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），兩組患兒合并絨毛膜羊膜炎發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患兒母親孕期情況比較[n（%）]

2.3 兩組患兒臨床表現比較

晚期新生兒組臨床表現以發熱多見，早期新生兒組臨床多表現為反應差、嗜睡、呼吸困難、吃奶差，兩組比較差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組患兒其余臨床表現比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患兒臨床表現比較

2.4 兩組患兒外周血及腦脊液化驗結果比較

晚期新生兒組PCT偏高，早期新生兒組腦脊液蛋白偏高，兩組比較差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組其他化驗結果比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組患兒外周血及腦脊液化驗結果比較

2.5 兩組患兒血及腦脊液病原學結果比較

112例患兒中，血培養陽性10例，總檢出率為8.93%。早期新生兒組大腸埃希菌4例，奈瑟氏菌1例，無乳鏈球菌1例，副血鏈球菌1例，晚期新生兒組金黃色葡萄球菌1例，唾液鏈球菌1例，陰溝腸桿菌1例。早期新生兒組血培養陽性率為12.96%，高于晚期新生兒組的5.17%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。早期新生兒組腦脊液培養陽性2例（3.70%），均為大腸埃希菌，晚期新生兒組1例（1.72%），為金黃色葡萄球菌，兩組比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

3 討論

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期細菌感染引起的腦膜炎癥，全球新生兒化膿性腦膜炎發生率為0.22‰～6.1‰[6]，早產兒發生率更高，且臨床表現特異性差，早期診斷困難，易錯過最佳治療時間，具有較高的病死率和致殘率，盡早診斷、及時有效應用抗菌藥物是治療新生兒化膿性腦膜炎的關鍵環節。

本研究發現，早期新生兒組出生體重、胎齡均低于晚期新生兒組，分析發現早發型新生兒化膿性腦膜炎多見于早產兒、低出生體重兒，且孕晚期感染及胎膜早破發生率較高，提示早發型新生兒化膿性腦膜炎的發生可能與孕晚期感染、胎膜早破相關，因此積極防治孕晚期感染可能減少早發型新生兒化膿性腦膜炎的發生，對胎膜早破時間長的患兒，需警惕感染，特別是顱內感染的發生。

本研究結果顯示，早期新生兒組發熱發生率低于晚期新生兒組，分析原因：早期新生兒組多為早產兒，免疫功能低下，對病原體殺傷和清除能力差，從母體獲得的免疫物質較少，對感染的抵抗能力差，發熱反應不易出現[5]，此外早產兒神經系統發育不成熟，體溫調節中樞功能發育不完善，神經傳導更為發散，不易出現發熱[7]。除發熱外，早發型新生兒化膿性腦膜炎多表現為反應差、嗜睡、呼吸困難、吃奶差等，這些癥狀缺乏特異性，不易與肺炎等感染性疾病鑒別。此外，新生兒特別是早產兒囟門、顱縫未閉，嘔吐、前囟飽滿等顱高壓癥狀不出現或表現不典型，這些均增加了新生兒化膿性腦膜炎早期診斷的難度[8]，因此對早期新生兒出現的不典型臨床表現應細致觀察，避免漏診誤診。

新生兒期PCT水平僅與自身細菌感染的嚴重程度有關，而與母體PCT水平和急性炎性反應等無關[9]，故PCT對新生兒感染性疾病的診斷有重要意義。本研究發現，晚期新生兒組PCT高于早期新生兒組，提示晚期新生兒的非特異性感染指標較早期新生兒更典型，因此，早期新生兒化膿性腦膜炎可能更容易漏診、誤診，需密切觀察病情變化，晚期新生兒如出現PCT明顯升高，需警惕化膿性腦膜炎的發生。

本研究結果顯示，早期新生兒組腦脊液蛋白高于晚期新生兒組，分析原因可能為早期新生兒組多為早產兒，血腦屏障發育不完善，生后早期蛋白波動幅度大，發生感染時血管通透性增加，導致腦脊液中蛋白水平升高[10]。有研究表明腦脊液蛋白可作為診斷化膿性腦膜炎的獨立因素[11]，結合早發型新生兒化膿性腦膜炎臨床癥狀不典型，因此對早發型新生兒化膿性腦膜炎應更加重視，盡早完善腰穿檢查明確診斷，及時有效治療。

目前，國內外對化膿性腦膜炎腦脊液常規及生化的參考值界定仍存在爭議[12]，腦脊液檢查正常的新生兒，仍不能完全除外化膿性腦膜炎可能，因此臨床上一直認定腦脊液培養是診斷化膿性腦膜炎的金標準[5]。本研究中血及腦脊液培養陽性率偏低，與趙小林等[13]研究報道差距較大，該研究中血培養和腦脊液培養陽性率分別為66.7%和22.5%，分析原因可能為部分患兒在確診新生兒化膿性腦膜炎前已使用可透過血腦屏障的抗生素，從而導致病原菌檢出率低，此外標本取樣量過少、患者體內抗菌物質活性強等因素可導致血培養或腦脊液培養假陰性的發生[14-15]，因此為早期明確診斷化膿性腦膜炎，盡量在抗生素使用前完善腦脊液培養，但血及腦脊液培養時間長，無法及時指導臨床治療，因此對化膿性腦膜炎患兒的早期發現、及時有效的經驗性治療至關重要。

本研究存在一定的局限性。首先，少數患兒臨床明確診斷為新生兒化膿性腦膜炎，但腦脊液培養和血培養均為陰性，經常規抗感染治療效果差，住院時間長，預后差，分析原因與致病菌不能明確有關，目前我院已開展高通量測序技術可明確病原種類，從而指導臨床治療，縮短病程，改善預后。其次，樣本量少，結果可能存在偏倚，還需多中心，大樣本研究。

綜上所述，早發型與晚發型新生兒化膿性腦膜炎臨床表現和實驗室檢查存在一定的差異，因此，新生兒科醫生應熟練掌握早發型和晚發型化膿性腦膜炎的臨床特點，對疑診化膿性腦膜炎的患兒需立即完善血、腦脊液及病原體檢查，以期盡早診斷、及時有效抗感染治療，盡可能降低新生兒的病死率及致殘率。