心腦一號顆粒劑生產工藝研究

周 萍 葛 巖 茹 妍 馬子君▲

1.江蘇省新沂市中醫醫院藥劑科，江蘇新沂 221400；2.上海藥明津石醫藥科技有限公司臨床部，上海 200000；3.甘肅省金塔縣人民醫院藥劑科，甘肅金塔 735300

心腦一號顆粒劑是新沂市中醫醫院心內科名老中醫臨床應用多年的驗方，由丹參，桃仁，紅花，川芎，當歸，白芍，炙黃芪，伏神，白術，炙甘草等藥材組成。具有治療氣滯血瘀之心悸、失眠、多夢、健忘、胸痛等癥的功效。傳統湯劑攜帶不方便，煎煮時間長，新劑型顆粒劑與原方具有相同的療效，但具有服用量小、服用方便等特點[1-5]。心腦一號顆粒劑采用現代提取技術，本研究探索心腦一號顆粒劑的生產工藝。對處方中各藥物通過水提醇沉及醇提正交試驗，找到各藥物最佳提取工藝，以建立心腦一號顆粒劑院內制劑適合大型生產的工藝。為醫院制劑備案研發提供參考[6-8]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

精宏DK-S24恒溫水浴鍋（上海精宏實驗儀器有限公司）；十萬分之一電子天平DZTP002（賽多利斯集團）；精宏GRX20熱風循環烘箱（上海精宏實驗儀器有限公司）；電子調溫電熱套S20（天津市泰斯特）；電子恒速攪拌器2011378（常州國宇儀器制造有限公司）；離心機TG18G（上海赫田科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

丹參、桃仁、紅花、川芎、當歸、白芍、炙黃芪、伏神、白術、炙甘草（新沂市中醫醫院草藥庫）、乙醇（北京化工廠，批號：200102），糊精（嘉興市天磊化工有限公司，批號：200103），甜蜜素（嘉興市天磊化工有限公司，批號：200506）。

2 實驗方法

2.1 提取工藝研究

2.1.1 水提工藝研究 取丹參150 g，桃仁50 g，紅花 50 g，川芎 150 g，當歸 150 g，白芍 150 g，炙黃芪 150 g，伏神 150 g，白術 150 g，炙甘草 100 g，通過對藥材提取的加水量、提取時間、提取次數等因素的考察，以L9（34）開展正交試驗，出膏率為考察指標，并進行方差分析，考察水提工藝和最佳因素。

2.1.2 醇沉濃度的選擇 為了達到純化的目的，采用乙醇沉淀的方法以去除水提液中的雜質，按最佳工藝條件（加水量8倍，煎煮1.5 h，煎煮3次）得水煎液四份，濃縮至相對密度為1.10～1.20（60℃），攪拌下加乙醇至醇沉濃度，放置過夜，濾過。醇沉濃度選擇了40%、50%、60%、70%四個濃度[9-10]。

2.1.3 小試實驗數據 取丹參150 g，桃仁50 g，紅花 50 g，川芎 150 g，當歸 150 g，白芍 150 g，炙黃芪150 g，伏神 150 g，白術 150 g，炙甘草 100 g，加 8 倍水煎煮3次，每次1.5 h。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.20（60℃）左右，放冷，加乙醇至醇沉濃度60%，邊加邊攪拌，放置過夜，濾過，回收乙醇，減壓干燥，得浸膏粉。

2.2 制粒工藝研究

2.2.1 加輔料量的考察 ①根據經驗，選用糊精作為輔料，取不同比例的浸膏與輔料混合，用適量的85%乙醇作為潤濕劑，篩粒，整粒，60℃以下干燥至恒重，確定吸濕率、成型速度和溶解速度。②玻璃干燥器在室溫下平衡48 h，干燥器內相對濕度為75%。在已干燥恒重的稱量瓶底部放入約1 g的樣品，動搖其均勻分布，準確稱量，干燥器的氯化鈉過飽和溶液，48 h后，計算吸濕百分率[11]。吸濕百分率=（吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重量×100%。③成型性測定：取樣品10 g，依次通過1號篩和4號篩，能通過1號篩但不能通過4號篩的合格顆粒除以樣品重量即為成型率。以成型率100%為25分。④溶解性測定：取0.5 g樣品顆粒加入10 ml離心管（最小量程 0.1 ml），加入 10 ml沸水，攪拌 5 min，3000 r/min離心15 min，棄上清液，80℃烘干至恒重，計算溶解率。以溶化率100%為25分[12-13]。溶化率（%）=溶化顆粒重/總顆粒重× 100%。

2.2.2 濕潤劑的選擇 取浸膏粉10 g，加1.5倍糊精混合，然后噴到不同濃度的乙醇混合10 min，收集不能通過1號篩和能通過五號篩的顆粒和粉末，計算粗粒和細粉的總比例。

2.2.3 休止角測定 將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上適宜高度處，使漏斗下口距坐標紙的距離為H，將樣品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗藥粉的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，此時由坐標紙測出圓錐體底部的半徑R，計算出休止角（tga=H/R）。

2.2.4 顆粒劑吸濕性考察 將制備好的顆粒干燥至恒重后，將約1 g樣品放在5 ml的平稱瓶底部，輕輕搖晃均勻，準確稱量，放入裝有氯化鈉過飽和溶液的干燥器中（稱量時瓶蓋打開），測定6、12、24、48、60 h的顆粒吸濕率。

2.2.5 甜味劑加入量的考察 考慮到大多數中藥是苦的，患者會感到阻力，為了便于顆粒成型，加入一定量的甜蜜素作為基本配方成分。取適量浸膏粉，加入3倍糊精，分成4份，分別加入0.2%、0.5%、1.0%、1.5%甜蜜素，品嘗味道[14]。

2.2.6 三批中試試驗 以三批中試試驗物料數據表進行投料，計算理論產量（袋）、實際產量（袋）、成品率（%），驗證工藝穩定性。見表1。

表1 三批中試試驗物料數據表

3 結果

3.1 提取工藝研究

3.1.1 水提工藝研究 水提正交實驗結果顯示，按出膏率分析，可見影響提取的因素的順序為A＞B＞C，最佳工藝條件為 A2B2C3，確定最佳水提工藝為加水量8倍，煎煮1.5 h，煎煮3次，見表2～ 4。

表2 因素水平表

3.1.2 醇沉濃度的選擇 結果表明醇沉濃度為60%醇沉效果最佳，故選擇60%的醇沉濃度，見表5。

表5 不同醇沉濃度測定結果

3.1.3 小試實驗數據 小試實驗數據出膏率與最佳提取工藝數據基本一致，表明提取工藝穩定可行，見表6。

表6 小試出膏率

3.2 制粒工藝研究

3.2.1 加輔料量的考察 考察結果顯示，1∶1.5浸膏和糊精比的綜合評分值較高，考慮藥材批次提出量的不同，最終選擇糊精作為該顆粒劑的成型輔料比例為1∶1～1∶1.5，見表7～11。

表7 不同輔料及不同比例考察

3.2.3 顆粒劑休止角測定 一般要求顆粒劑填充

表3 正交試驗設計表及結果

表4 方差分析結果

表8 不同比例的吸濕百分率

表9 不同比例的成型性

表10 不同比例的溶解性

表11 不同比例綜合評分

3.2.2 濕潤劑的選擇 根據表格中粗粒與細粉的總和百分率的評價指標，選擇總和百分率最低的4.43%為最佳乙醇濃度即85%的乙醇作為濕潤劑。見表12。物料的休止角應控制在35°以下，實驗結果見表13。結果符合顆粒劑的要求。

表12 濕潤劑的選擇

表13 顆粒劑休止角

3.2.4 顆粒劑吸濕性考察 應《中華人民共和國藥典》[15]要求，顆粒劑水分不得超過8%，實驗結果表明該顆粒劑60 h內吸濕性符合標準，投入生產時須在制粒后的60 h內進行內包裝，見表14。

表14 顆粒劑吸濕性

3.2.5 甜味劑加入量的考察 實驗結果表明甜蜜素比例為0.5%時，口感適中，見表15。

表15 甜味劑加入量

3.2.6 三批中試試驗結果 三批中試試驗數據表明成品率均達到95%以上，且成品率數據穩定，表明該工藝方法穩定可靠，見表16。

表16 三批中試試驗數據

4 小結

通過對藥材提取的加水量、提取時間、提取次數等因素的考察，以出膏率為考察指標，考察水提工藝和最佳因素，得出最佳工藝為加水量8倍，煎煮1.5 h，煎煮3次。為了達到純化的目的，采用乙醇沉淀的方法以去除水提液中的雜質，結果表明醇沉濃度為60%醇沉效果最佳，故選擇60%的醇沉濃度。加入浸膏與糊精比例為1∶1.5，甜蜜素量為0.5%，選擇85%的乙醇作為潤濕劑。經驗證成型性較好，含水量適宜，顆粒制備工藝穩定可行，可為院內制劑備案制研發奠定堅實基礎。