阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床效果

周立濤

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院血液科，江蘇淮安 223300

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類起源于髓系干細胞的最常見成人急性白血病類型，發(fā)病率高[1-2]。近年來，隨著小分子靶向藥物及去甲基化藥物等新型治療方案的出現(xiàn)，AML患者的療效有了一定的提高[2]。然而，老年患者的治療仍是目前AML治療中的一個挑戰(zhàn)[3]。影響老年AML患者療效因素眾多，包括體能狀態(tài)、合并癥、誘導化療期間并發(fā)癥、強烈化療毒性、耐受性差、不良預后的分子生物學特征發(fā)生率高等，導致白血病細胞對化療的耐藥性增加[4-5]。研究表明，接受強烈化療的老年AML預后差，5年生存率低于15%，與上述原因密切相關[6]。

目前，關于老年AML治療的臨床研究較多，但尚無標準的方案可遵循。去甲基化治療、去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療、B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）抑制劑聯(lián)合小劑量化療等，在臨床研究中取得了一定的療效，較傳統(tǒng)的化療及姑息治療均能在一定程度上改善老年AML患者的預后[7]。根據(jù)患者的風險與收益進行評估，為每位患者選擇適當?shù)闹委煼桨福貏e是老年患者，個體化治療是臨床治療的關鍵。本研究觀察去甲基化藥物阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年AML中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

遵照醫(yī)學倫理學規(guī)范，回顧性分析2016年1月至2021年10月就診于南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院并接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案化療的32例AML患者的臨床資料，所有患者的診治均為參照當年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）髓系腫瘤臨床分型及美國國立 綜 合 癌 癥 網 絡（national comprehensive cancer network，NCCN）診療指南的確診病例[8-9]。納入標準：依據(jù)NCCN指南髓系腫瘤診斷標準及療效評價標準，明確診斷為AML的初診或復發(fā)患者，年齡≥60歲，有化療意愿，無明確化療禁忌證的患者。排除標準：急性早幼粒細胞白血病，腎臟、肝臟、心臟功能嚴重受損,合并不能控制的嚴重感染,一般身體狀況極差（ECOG評分≥4分）。32例AML患者包括男21例，女11例；中位年齡72（60～82）歲。初治21例，急性白血病法美英FAB分型：M5型18例、M2型3例，合并DNMT3A、ASXL1、FLT3-ITD、dupMLL、IDH1、RUNX1、TP53等分子學異常，分子生物學與細胞遺傳學預后分層：高危組13例、中危組5例、低危組3例。復發(fā)11例，F(xiàn)AB分型：M2型4例、M5型7例，伴有FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、DNMT3A、IDH2等分子學異常，分子生物學與細胞遺傳學預后分層：高危組8例、中危組2例、低危組1例。根據(jù)治療方案的不同分成兩組，18例患者接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案治療（AZA+HAG組），14例患者接受阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG方案治療（AZA+半量HAG組）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 方法

32例患者均接受1～2個療程阿扎胞苷（Baxter Oncology GmbH，進口注冊證號H20170238）聯(lián)合HAG或半量HAG方案治療。依據(jù)患者體能評分或合并癥進行劑量調整，ECOG評分≥2分的14例患者采用阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG方案[阿扎胞苷 75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯堿（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字 H33020007）1 mg/（m2·d），d3～6，阿 糖 胞 苷（Actavis Italy S.p.A，國 藥 準 字 H20160403）10 mg/（m2·d），d3～9，重 組 人 粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，國藥準字 S20063065）300 μg，qd，d0～，白細胞≥20×109/L時停藥）；ECOG評分＜2分的18例患者采用阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案[阿扎胞苷75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯堿1 mg/（m2·d），d1～7，阿糖胞苷10 mg/（m2·d），d1～14，重組人粒細胞集落刺激因子300 μg，qd，d0～，白細胞≥20×109/L時停藥]。

1.3 觀察指標及評價標準

患者基本臨床特征包括白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、細胞遺傳學與分子生物學預后分層；治療反應；治療相關不良反應包括血液學和非血液學毒性；治療后無復發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）與總生存期（overall survival，OS）。

療效評價標準：療效評估分為完全緩解（complete remission，CR）、部 分 緩 解（partial remission，PR）、未 緩解（no remission，NR）。總反 應（OR）=CE+PR。CR定義為臨床癥狀完全消失，中性粒細胞絕對數(shù)≥1.5×109/L，血小板絕對數(shù)≥100×109/L，骨髓原始細胞比例＜5%，無髓外白血病證據(jù)；PR定義為血細胞計數(shù)符合CR標準，骨髓原始細胞比例5%～25%（同時應較治療前下降50%以上）；NR定義為包括治療后未能達CR，甚至達不到PR標準的患者；白血病復發(fā)定義為治療達CR后，再次出現(xiàn)骨髓中原始細胞比例增加＞5%或外周血出現(xiàn)白血病細胞或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤[10-11]。

1.4 隨訪

通過查閱病歷資料、門診和電話隨訪的方式，隨訪截止日期為2021年11月30日。RFS是指從治療達CR后至疾病復發(fā)或死亡的時間，OS是指從診斷至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)的錄入與分析處理均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件完成。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；生存分析通過Graphpad Prism 5.0軟件采用Log-rank （Mantel-Cox）檢驗方法。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

兩組完全緩解率（CRR）、總反應率（ORR）及1療程MRD陰轉率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表2。進一步比較了初治與復發(fā)患者的治療反應，復發(fā)患者既往均接受預激方案進行規(guī)律鞏固化療（包括CAG、MAG、HAG等方案），結果顯示初治和復發(fā)患者CRR、ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表2 AZA+HAG組與AZA+半量HAG組患者療效比較[n（%）]

表3 初治與復發(fā)患者療效比較[n（%）]

2.2 安全性評價

兩組出血、感染、過敏反應、消化道反應、臟器功能不全、脫發(fā)、骨髓抑制及化療相關死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 AZA+HAG組與AZA+半量HAG組患者不良反應比較[n（%）]

2.3 生存分析

AZA+HAG組、AZA+半 量HAG組CR患 者分別為13例、8例，這部分患者RFS分析顯示，AZA+HAG組 中 位RFS為13個 月，AZA+半 量HAG組中位RFS為28個月；所有接受治療的患者OS分析結果表明，兩組的中位OS分別為13、21個月。兩組RFS和OS差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.146，P= 0.701；χ2=0.0004，P=0.983），與兩組之間病例數(shù)相對偏倚有一定關系，需要進一步均衡并擴大病例數(shù)研究。初治與復發(fā)患者生存分析顯示，初治患者中位RFS為不能定義，復發(fā)患者中位RFS為28個月，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.915，P=0.338）；初治與復發(fā)患者中位OS分別為9個月和30.5個月，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=2.323，P=0.047）。見圖1。

圖1 患者生存分析曲線

3 討論

隨著人口老年化的加速，老年人群作為一個特殊的群體，占據(jù)人類相當一部分比例，多種惡性腫瘤中位發(fā)病年齡都在60歲以上，其中AML的發(fā)病率在老年人中顯著升高，據(jù)統(tǒng)計，超過50%的初診AML患者年齡在65歲或以上[3]。然而，目前老年AML的治療是臨床醫(yī)師和學者面臨的一個較大挑戰(zhàn)，除了老年患者的年齡、體能狀態(tài)、合并癥等基本因素導致不能耐受強烈化療外，老年AML患者常合并存在高危的分子生物學、細胞遺傳學異常也是影響預后的一些重要因素[7]。老年AML治療尚無標準的方案可遵循，依據(jù)患者的風險與收益進行評估，為每位患者選擇適當?shù)闹委煼桨福M行個體化治療，實現(xiàn)提高療效、改善預后、延長生存的目標。去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療、Bcl-2抑制劑聯(lián)合小劑量化療、去甲基化藥物聯(lián)合Bcl-2抑制劑、小分子靶向藥物聯(lián)合小劑量化療、單克隆抗體等，在臨床研究中取得了一定的療效，較傳統(tǒng)的化療及姑息治療均能在一定程度上改善老年AML患者的預后[7]。但是，小分子靶向藥物與單克隆抗體等藥物的可及性、價格昂貴等是制約其廣泛臨床應用的關鍵。高三尖杉酯堿是一種傳統(tǒng)的化療藥物，小劑量高三尖杉酯堿與重組人粒細胞集落刺激因子組成的化療方案在初治AML患者的誘導治療中具有一定的療效[12-13]。

去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療是老年AML的一種治療選擇，目前常用的去甲基化藥物包括地西他濱和阿扎胞苷，據(jù)報道，地西他濱聯(lián)合CAG或半量CAG方案在老年AML的治療中也取得了一定的療效[14-15]。阿扎胞苷是一種合成的嘧啶核苷酸類似物，具有廣泛的生物學效應，20世紀70年代進行的早期臨床研究表明，在AML和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）患者中阿扎胞苷具有抗腫瘤活性[16]。阿扎胞苷抗腫瘤作用的兩種主要機制是具有直接并入RNA進而破壞RNA代謝的能力、抑制DNA甲基化[16]。近年來，阿扎胞苷聯(lián)合Bcl-2抑制劑維奈克拉在初治或復發(fā)難治AML中取得了較顯著的療效[17]。本研究觀察去甲基化藥物阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年AML中的療效與安全性。結果表明，接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案與半量HAG方案治療的老年AML患者ORR能夠達到70%以上，治療相關的毒副作用在可接受范圍，并可以延長患者的RFS、OS。本研究中，初治與復發(fā)患者生存分析顯示，初治患者中位RFS為不能定義，復發(fā)患者中位RFS為28個月；初治與復發(fā)患者中位OS分別為9個月和30.5個月，復發(fā)患者多為誘導治療獲得緩解1年后復發(fā)，初治患者若未獲得緩解，生存期明顯縮短，因此，復發(fā)組中位生存期較初治組延長，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。

老年AML患者的預后顯著低于年輕患者，60～65歲患者的5年OS為25%，70歲患者的5年OS為10%，而50歲患者的5年OS為50%[18]。患者本身和疾病特異性因素是導致老年AML患者預后差的原因，包括診斷時較差的體能狀態(tài)、強烈化療增加早期病死率、不良的細胞遺傳學發(fā)生率增加及繼發(fā)性AML的發(fā)生率增加[18]。老年AML需要依據(jù)患者年齡、體能狀態(tài)、合并癥，進行評估，確定患者是否適合化療，化療對于患者的利弊，再選擇個體化的治療方案。對于老年AML患者，低強度聯(lián)合治療的反應率接近標準的誘導方案，并且低毒性，可能成為該年齡組未來的治療趨勢。高三尖杉酯堿是最早由我國從紅豆杉中提取的化合物，在我國廣泛應用于治療血液病已超過40年，其抗腫瘤活性是通過競爭氨基酸側鏈進入轉運RNA的氨基酰位點阻止蛋白質合成[19]。研究表明，由高三尖杉酯堿組成的HAG或HCAG方案是一種有效和安全的治療AML與MDS的方案，尤其在老年患者或RUNX1-RUNX1T1陽性的AML中，可能比強烈化療具有更好的耐受性和療效[20-21]。最近的研究還報道，高三尖杉酯堿聯(lián)合三氧化二砷治療一位85歲的老年伴有RUNX1-RUNX1T1陽性的AML患者，獲得了不完全緩解，表明高三尖杉酯堿與三氧化二砷可能具有協(xié)同誘導RUNX1-RUNX1T1陽性的AML細胞凋亡和分化的作用，且并不增加老年患者的副反應[22]。

本研究分析了阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年初診或復發(fā)AML患者中的療效與安全性，表明阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在初診或晚期復發(fā)AML患者中具有一定的療效，能夠提高老年AML患者的緩解率，延長生存期，改善預后，其可能的作用機制尚不完全明確，需要進一步擴大樣本量，同時深入研究其可能的分子機制。此外，根據(jù)患者的風險與收益進行評估，個體化治療老年AML是臨床改善預后的關鍵。阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案或半量HAG方案適用于初治或復發(fā)老年不能耐受強烈化療的AML患者，可以延長老年AML患者的RFS與OS，是初治或復發(fā)老年AML患者的一種治療選擇。