妊娠期高脂血癥與妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展

段潤滋 王 慧 白新久 劉曉清 白佳利 宋雯霞▲

1.長治醫(yī)學(xué)院，山西長治 046000；2.山西省長治市婦幼保健院，山西長治 046000

妊娠期高脂血癥是指妊娠期間孕婦血脂水平超過正常上限界定的范圍，現(xiàn)因妊娠期高脂血癥常無特異的臨床表現(xiàn)，國內(nèi)外也未統(tǒng)一血清學(xué)檢測的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及規(guī)范的治療指南等原因，故無明顯界限去定義血脂是生理性升高還是異常升高；但國內(nèi)有專家提出根據(jù)高脂血癥是否引發(fā)其他并發(fā)癥，將其定義為生理性高脂血癥與病理性高脂血癥[1-2]。目前認(rèn)為正常妊娠期婦女在妊娠晚期血脂水平有所升高，是妊娠生理的正常反應(yīng)，無病理意義，但血脂過高或超生理性的血脂異常存在著許多代謝紊亂，引起諸多妊娠相關(guān)的并發(fā)癥，如巨大兒、流產(chǎn)甚至胎兒死亡等，臨床考慮為妊娠期病理性高脂血癥[3-5]。因妊娠期高脂血癥易導(dǎo)致母嬰近遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥，如今逐漸被產(chǎn)科醫(yī)生所關(guān)注，研究孕婦妊娠期血脂升高的原因主要集中在攝入增多、體內(nèi)合成增加及妊娠期女性運(yùn)動量減少等[6-8]。但相關(guān)機(jī)制和臨床何時需進(jìn)行干預(yù)，以降低母嬰并發(fā)癥的指標(biāo)及措施尚無明確的指南。故本文結(jié)合近期國內(nèi)外對高脂血癥的各方面研究進(jìn)展，著重對妊娠期高脂血癥對妊娠結(jié)局的影響加以綜述。

1 高脂血癥的概述

1.1 高脂血癥的定義及分型

高脂血癥是指血清（或血漿）中一種或幾種脂質(zhì)濃度升高，引起脂代謝紊亂的疾病，也可稱為高脂蛋白血癥，HLP分類復(fù)雜，最實(shí)用的是臨床分類，血脂在血液中以脂蛋白的形式進(jìn)行運(yùn)輸，分為膽固醇（triglyceride，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、類脂（如磷脂）等[9]。因此臨床上血脂異常多分為高TC血癥、高TG血癥、混合型高脂血癥、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）血癥等類型[10]。

1.2 妊娠期脂代謝的特點(diǎn)

隨孕周的增加，三大營養(yǎng)素攝入均增加，孕早中期母體脂肪逐漸堆積，孕晚期母體脂肪組織分解活性呈增強(qiáng)趨勢[11]。多項(xiàng)研究表明孕9周前，血脂水平增高明顯，孕9～13周血脂水平逐漸升高并隨孕周增加逐漸上升，孕31～36周血脂水平達(dá)到高峰于產(chǎn)后24 h內(nèi)顯著下降，產(chǎn)后4～6周逐漸恢復(fù)正常[12-13]。

孕期婦女血脂水平產(chǎn)生獨(dú)特的變化，脂質(zhì)代謝也發(fā)生著異于常人的變化，有些脂質(zhì)成分如TC等增加至孕前的2～3倍，生理性的增加有利于胎兒構(gòu)建細(xì)胞膜及獲取能量；而孕期因加大了飽和脂肪酸的攝入，加之腸道吸收脂肪酸的能力增強(qiáng)、肝臟的脂蛋白酯酶及膽固醇卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶活力下降，導(dǎo)致脂肪降解能力增強(qiáng)，脂肪降解使大量非酯化脂肪酸和甘油釋放進(jìn)入循環(huán)，使得肝臟合成脂質(zhì)的能力增加[14]。

1.3 妊娠期高脂血癥的界定及診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)外尚未對妊娠期病理性血脂水平升高的診斷形成統(tǒng)一，故診斷標(biāo)準(zhǔn)的范圍多依靠不同研究者的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行定義。Mudd等[15]研 究 表 明，TC≥6.59 mmol/L、TG≥2.45 mmol/L、LDL≥2.53 mmol/L可認(rèn)為是妊娠期婦女血脂偏高，具體病理性指標(biāo)未表明。研究表明，妊娠期TC ＜ 9.0 mmol/L，TG ＜ 5.1 mmol/L為妊娠期血脂正常值上限，超過則多考慮妊娠期病理性高脂血癥[5]。其數(shù)據(jù)分析示生理狀況下，孕早期血脂改變不明顯，孕晚期血漿TC可增高50%，TG可升高2～4倍；若定義血脂超孕周的第95百分位為界定值，TC在孕早期 ＜ 5.64 mmol/L、孕中期 ＜ 7.5 mmol/L；TG在孕早期 ＜ 1.95 mmol/L、孕中期 ＜ 3.56 mmol/L，晚期升高2～4倍；若空腹TG＞11.4 mmol/L將增加妊娠期患急性胰腺炎的危險，處理不及時，甚至危及生命[16]。若有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，將極大提高醫(yī)務(wù)人員對病理性高脂血癥的預(yù)防管控，故此有待臨床工作者的大量科學(xué)研究。

1.4 妊娠期高脂血癥的影響因素

妊娠期血脂異常的具體影響因素不明。目前，國內(nèi)研究者考慮其影響因素多集中在攝入過多、體內(nèi)合成增加、妊娠期運(yùn)動量減少方面。攝入過多容易導(dǎo)致孕期肥胖，對于母親和胎兒來說，肥胖是一個主要的危險因素，不僅改變了妊娠前和妊娠期間的血脂組成，而且影響分娩后胎兒的健康及產(chǎn)婦再次妊娠血脂紊亂的水平，繼而引起婦兒遠(yuǎn)期其他器官病變，造成的危害極大。研究表明，孕期母親高脂飲食與脂代謝紊亂和后代生長發(fā)育密切相關(guān)[2]。若孕期無節(jié)制攝入脂類食物，血脂水平很難維系在高值界線以下，引發(fā)母嬰并發(fā)癥潛在危險度的升高[17]。除此之外，有研究表明在懷孕期間，雌激素、孕酮和人胎盤催乳素等激素水平的刺激也會使血脂水平顯著升高[18]。Mankuta等[19]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦TG、TC、LDL孕中期分別增加0.73 mmol/L、1.31 mmol/L、0.67 mmol/L；孕晚期進(jìn)一步增加0.59 mmol/L、0.74 mmol/L、0.50 mmol/L；而高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）孕中期增加0.36 mmol/L，孕晚期稍下降0.13 mmol/L。以上這種脂代謝變化，是孕早中期脂肪積累、孕晚期脂肪分解相互作用的結(jié)果。除妊娠期婦女能量攝入增加、合成增加等原因，妊娠期婦女運(yùn)動量減少也會導(dǎo)致高脂血癥的主要原因之一。因此，對于孕期宣教、合理膳食搭配、增加運(yùn)動量、藥物控制等措施的實(shí)施變得尤為重要。

2 妊娠期高脂血癥與妊娠結(jié)局的關(guān)系

高脂血癥多危及動脈、心臟、腦、皮膚等，不僅會引發(fā)婦女發(fā)生妊娠期糖尿病、子癇前期、高脂肪性胰腺炎、日后血脂異常，繼而增加母體產(chǎn)后患心血管疾病的危險；而且會引起胎兒早產(chǎn)、巨大兒、胎兒生長受限等情況，因此研究孕期高脂血癥對母嬰結(jié)局的關(guān)系意義重大。

2.1 妊娠期高脂血癥繼發(fā)母體患急性胰腺炎

妊娠期高脂血癥引發(fā)急性胰腺炎，臨床上雖然少見，但病情極其兇險、存在母嬰雙重危害、一旦發(fā)病母嬰病死率極高[20]。馮亞玲等[21]報道了2例妊娠期高脂血癥患急性胰腺炎臨床特點(diǎn)，孕婦均存在血脂異常，在孕期血糖控制不佳等誘因刺激下引發(fā)的孕期高脂性急性胰腺炎，最終導(dǎo)致1孕婦引產(chǎn)；王劍榮等[22]通過報道8例妊娠期高脂血癥性重型胰腺炎，指出其一旦發(fā)生極易導(dǎo)致產(chǎn)婦并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、酸中毒、循環(huán)衰竭致使胎死宮內(nèi)、危及產(chǎn)婦生命。現(xiàn)每年均有報道妊娠期高脂血癥性急性胰腺炎的案例，可見該疾病對母嬰生命健康威脅極大，但其代謝特點(diǎn)及機(jī)制不明。有學(xué)者提出高TG血癥是妊娠期胰腺炎的首要代謝性病因，其分解產(chǎn)物游離脂肪酸對胰腺有直接損傷作用，加之妊娠期高脂高蛋白飲食特點(diǎn)加重了胰腺的負(fù)擔(dān)，且孕婦體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)增加、孕期胰島素的敏感性隨孕周增加而降低、高脂血癥孕婦微循環(huán)障礙、有妊娠期合并癥的孕婦等綜合因素，最終導(dǎo)致急發(fā)高脂性胰腺炎，從而危急母嬰生命[23]。因此早期診治、發(fā)現(xiàn)孕期血脂異常，及時有效控制血脂水平是決定高脂血癥性妊娠期胰腺炎預(yù)后的關(guān)鍵。但Guerriero等[24]學(xué)者報道一例嚴(yán)重的高TG血癥孕婦雖然在孕期沒有發(fā)生急性胰腺炎，但在分娩后并未降低血清中TG水平，可見妊娠期高脂血癥所致的危害可能延續(xù)到產(chǎn)后，這也為深入研究提供了新的思路。

2.2 妊娠期高脂血癥引發(fā)母體其他并發(fā)癥

妊娠期高脂血癥還可引起孕期增重，妊娠期糖尿病、羊水過多、胎膜早破、妊娠高血壓、早產(chǎn)、胚胎丟失、引產(chǎn)率、繼發(fā)宮縮乏力、會陰側(cè)切率等風(fēng)險，但相關(guān)機(jī)制不明，可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道菌群失衡、氧化應(yīng)激等相關(guān)。

孕期血脂升高時，機(jī)體氧化與抗氧化失衡，脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）等含量明顯升高，刺激體內(nèi)產(chǎn)生過量活性氧簇，誘發(fā)不良妊娠結(jié)局。張麗翠等[25]通過監(jiān)測100例高脂血癥患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常時，MDA水平顯著升高，表明氧化應(yīng)激參與脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生，但未比較孕期患高脂血癥相關(guān)指標(biāo)與非孕期高脂血癥者氧化應(yīng)激水平的差異。除此之外，也有專家提出腸道菌群失衡可能是高脂血癥所致?lián)p傷的主要機(jī)制，并進(jìn)行了相關(guān)動物研究，發(fā)現(xiàn)高脂血狀態(tài)時，腸道有益菌數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致結(jié)合膽汁酸水解酶合成受限，減少膽汁酸的合成，最終膽固醇在大量肝臟蓄積，導(dǎo)致血脂持續(xù)升高[26]。Le等[27]研究也表明，腸道有益菌群可產(chǎn)生膽固醇氧化酶，抑制脂肪合成酶的活性，影響膽固醇在肝中的分布，發(fā)揮降低血脂作用；調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑如乳酸桿菌、雙歧桿菌可降低血中TC與TG水平。由此可見，腸道菌群參與高脂血癥發(fā)病的機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的，除直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲基因的表達(dá)活性和調(diào)節(jié)脂代謝兩種途徑外，其他途徑還有待繼續(xù)深入研究。因此，若能將腸道菌群失衡的檢測用于孕期判斷高脂血癥的程度，及時調(diào)整腸道菌群來降低孕期血脂水平，繼而減少母嬰近遠(yuǎn)期并發(fā)癥，其方式有經(jīng)濟(jì)、實(shí)用等優(yōu)勢，但應(yīng)用方面仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

2.3 妊娠期高脂血癥對胎兒結(jié)局的影響

妊娠期脂代謝異常未及時給予控制易引起大于胎齡兒、小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒先天畸形等諸多不良妊娠結(jié)局。Ottun等[28]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥組孕婦分娩時新生兒發(fā)生低血糖、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓和早產(chǎn)率顯著高于正常組。也有研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥組孕婦較正常組，巨大兒的發(fā)病率顯著升高，分析原因可能是母體處于高脂水平，被脂蛋白脂酶水解成游離脂肪酸，其抵抗胰島素，加之胎兒自身存在胰島素抵抗增強(qiáng)，氨基酸轉(zhuǎn)移系統(tǒng)活化加速，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，降低脂肪分解，促進(jìn)脂肪及葡萄糖在胎兒體內(nèi)沉積導(dǎo)致胎兒體型增大[29]，最終導(dǎo)致分娩困難。也有專家通過對2241名孕婦進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)妊娠晚期血脂中HDL-C異常升高是小于胎齡兒的危險因素，并認(rèn)為妊娠期HDL-C變化可作為篩查新生兒小于胎齡兒的風(fēng)險指標(biāo)，認(rèn)為孕中期高水平TC與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)[30-31]。但Delhaes等[32]研究表明，妊娠期高TG水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)，與之研究結(jié)果不一致，但不論高脂血癥所致的胎兒體質(zhì)量的高低，可以確定的一點(diǎn)是血脂水平影響母體宮內(nèi)環(huán)境，繼而造成不良妊娠結(jié)局事件。由此可見，母體孕期血脂水平控制不佳，引發(fā)子代各種并發(fā)癥問題不僅牽絆其家庭，也給社會帶來巨大壓力，這迫切需要臨床工作者更多地投入于妊娠期血脂水平的研究。

3 結(jié)論與展望

妊娠期血脂代謝水平在一定范圍內(nèi)的升高有利于母體在妊娠期間的能量消耗以及胎兒正常的生長發(fā)育。但是過高的血脂濃度會誘發(fā)胎兒缺血缺氧，最終會導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒死亡及妊娠高壓綜合征等妊娠不良事件的發(fā)生，也會成為孕婦產(chǎn)后及胎兒出生后患高脂血癥的一大隱患。妊娠期高脂血癥臨床上并不少見，病理性高脂血癥引發(fā)母嬰嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)該引起臨床醫(yī)務(wù)人員的足夠重視。并且病理性高脂血癥對妊娠影響的發(fā)病機(jī)制、診斷范圍值得進(jìn)一步研究，為臨床及早辨別和干預(yù)病理性高脂血癥提供幫助，進(jìn)而降低其引起的母嬰并發(fā)癥。