結(jié)直腸癌化療期間PEG-rhG-CSF對中性粒細(xì)胞增殖率及化療不良反應(yīng)的影響

王永領(lǐng) 劉華強(qiáng) 黃 潞 何江濤

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一區(qū)，廣東湛江 524000

結(jié)直腸癌為消化道惡性腫瘤[1]。結(jié)直腸癌患者手術(shù)治療后輔助化療的實(shí)施對于延長患者生存期具有積極意義[2]。中性粒細(xì)胞絕對值降低是結(jié)直腸癌患者手術(shù)治療后化療常見的毒副反應(yīng)，隨著中性粒細(xì)胞絕對值降低，持續(xù)時間延長，會提高患者感染的風(fēng)險[3]。研究顯示，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥的出現(xiàn)可能影響化療的效果，增加患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[4]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）可使機(jī)體高中性粒細(xì)胞絕對值提高，可取得較傳統(tǒng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）更好的效果[5]。但目前研究報道中，并無關(guān)于兩種藥物在結(jié)直腸癌化療患者中應(yīng)用效果的比較[6]。本研究選取2018年1月至2021年4月廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院（我院）收治的接受化療的結(jié)直腸癌患者80例為研究對象，探討PEG-rhG-CSF預(yù)防結(jié)直腸癌患者化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年4月我院收治的接受化療的結(jié)直腸癌患者80例為研究對象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對照組（n=40）與觀察組（n=40）。對 照 組 男26例，女14例；年 齡45～72歲，平均（63.50±3.85）歲；腫瘤位置：結(jié)腸26例，直腸14例；TNM分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期15例。觀察 組 男24例，女16例，年 齡48～71歲，平 均（63.62±3.90）歲；腫瘤位置：結(jié)腸24例，直腸16例；TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；卡式評分（KPS）[8]達(dá)到70分及以上；預(yù)計生存時間超過6個月；化療前中性粒細(xì)胞絕對值與白細(xì)胞總數(shù)符合正常值范圍；具備化療適應(yīng)證；對研究內(nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前30 d內(nèi)接受放療；具備器官移植史的患者；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

全部患者均接受化療，化療方案為mFOLFOX6方案，2周為1個治療周期，共開展2個周期治療，具體方案：奧沙利鉑（恒瑞制藥，國藥準(zhǔn)字 H2000037）85 mg/m2，靜脈滴注用藥，2 h用藥完成，d1；亞葉酸鈣（恒瑞制藥，國藥準(zhǔn)字 H32022391）200 mg/m2，靜脈滴注用藥，2 h用藥完成，d1、d2；后采用5-氟尿嘧啶（海南卓泰制藥，國藥準(zhǔn)字 H20113265）400 mg/m2靜 脈 推 注，10～15 min內(nèi)用藥完成，d1，后以1200 mg/m2持續(xù)微泵推注22 h，d1、d2，每2周重復(fù)。對照組采用rhG-CSF（山東科興生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20010015）進(jìn)行治療，在化療周期第5天，即化療后48 h，采用5 μg/kg的rhG-CSF皮 下 注 射，1次/d，連續(xù)治療14 d，或中性粒細(xì)胞絕對值≥5×109/L時停止用藥。觀察組采用PEG-rhG-CSF（石藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20110014）治療，在化療周期第5天，即化療后48 h，采用100 μg/kg的PEG-rhG-CSF皮下注射。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少率、中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率、靜脈抗菌藥物應(yīng)用率、中性粒細(xì)胞減少或發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致的再住院率；②全部患者均在 首 次 應(yīng) 用PEG-rhG-CSF后的24、48、96 h對血液內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)進(jìn)行檢測，并對治療開始后中性粒細(xì)胞增殖率進(jìn)行計算；③兩組化療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括疲勞乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭暈頭痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

觀察組Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少率、再住院率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率、靜脈抗菌藥物應(yīng)用率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者中性粒細(xì)胞數(shù)與增殖率比較

觀察組治療24、48、96 h的中性粒細(xì)胞數(shù)高于對照組，治療24、48、96 h的中性粒細(xì)胞增殖率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者中性粒細(xì)胞數(shù)與增殖率比較（±s）

表2 兩組患者中性粒細(xì)胞數(shù)與增殖率比較（±s）

24 h 48 h 96 h F組內(nèi)比較值（中性粒細(xì)胞數(shù)/增殖率）P組內(nèi)比較值組別 n 中性粒細(xì)胞數(shù)（×109/L）中性粒細(xì)胞增殖率（%）中性粒細(xì)胞數(shù)（×109/L）中性粒細(xì)胞增殖率（%）中性粒細(xì)胞數(shù)（×109/L）中性粒細(xì)胞增殖率（%）（組內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)/增殖率）對照組40 1.36±0.12 113.65±26.20 1.98±0.26 192.75±62.35 3.42±0.91 205.15±37.82 18.546/22.362 0.001/0.001觀察組40 1.72±0.20 275.26±60.32 7.35±2.31 326.54±82.50 10.32±3.26 328.64±50.24 25.315/43.625 0.001/0.001 t值 9.762 15.542 14.610 8.183 12.893 12.420 P值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

PEG-rhG-CSF是基于rhG-CSF發(fā)展而來的長效劑型，其是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結(jié)合聚乙二醇，由此形成的一種蛋白質(zhì)。其具有比rhG-CSF更長的半衰期，同時可取得更為穩(wěn)定的血漿濃度[9]。由于PEG-rhG-CSF具備較大的分子量，因此可有效提升藥物的生物穩(wěn)定性，進(jìn)入機(jī)體后，不容易發(fā)生酶解，可降低免疫原性和抗原性，出現(xiàn)中和性抗體的風(fēng)險降低[10-13]。有研究顯示，在PEG-rhG-CSF進(jìn)入機(jī)體后12 d，患者體內(nèi)的PEG-rhG-CSF血藥濃度均低于2 ng/ml，通過早期預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF，可使中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率降低，同時可使靜脈抗菌藥物的應(yīng)用率降低75%，患者的再次住院率降低[14-15]。也有研究報道顯示，在促使中性粒細(xì)胞增殖時，采用PEG-rhG-CSF單次應(yīng)用，能夠取得比重復(fù)應(yīng)用rhG-CSF更好的效果，其可將同步放化療引發(fā)的機(jī)體中性粒細(xì)胞缺乏癥狀改善時間縮短，由此將中性粒細(xì)胞缺乏引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥減少[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療24、48、96 h的中性粒細(xì)胞數(shù)高于對照組，治療24、48、96 h的中性粒細(xì)胞增殖率高于對照組，表明PEG-rhG-CSF可使結(jié)直腸癌化療患者中性粒細(xì)胞增殖加快，使中性粒細(xì)胞水平提高。PEG-rhG-CSF在進(jìn)入機(jī)體后，可和造血細(xì)胞的表面受體結(jié)合，從而使中性粒細(xì)胞增生速度加快，并使功能活化細(xì)胞增生受到抑制，受體結(jié)合機(jī)制和中性粒細(xì)胞功能的研究發(fā)現(xiàn)，PEG-rhG-CSF具備和rhG-CSF相同的作用機(jī)制。且本研究中，觀察組Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少率、中性粒細(xì)胞減少或發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致的再住院率均更低，提示PEG-rhG-CSF的應(yīng)用可有效促進(jìn)結(jié)直腸癌化療患者機(jī)體中性粒細(xì)胞的增殖，預(yù)防結(jié)直腸癌患者化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的效果優(yōu)于rhG-CSF，可使患者的再住院率降低，但當(dāng)出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制時，并無法將其持續(xù)時間縮短[19]。有研究表明，PEG-rhG-CSF單次用藥可使中性粒細(xì)胞減少情況改善，使患者可完成化療周期治療，特別是固定劑量給藥的方式，可減輕患者痛苦，提升患者用藥依從性[20-23]。本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，表明PEG-rhG-CSF用藥具備較高的安全性[24]。

綜上所述，PEG-rhG-CSF可有效促進(jìn)結(jié)直腸癌患者化療后中性粒細(xì)胞增殖，預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生，使化療毒副反應(yīng)減輕。