骨科術后手術部位MRSA感染的臨床特征與耐藥性分析

劉少強 劉伯齡▲ 梁珪清 林鳳飛 李仁斌 陳 峰 黃富妹 齊 強

1.福建醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院 （福州市第二醫(yī)院）骨科，福建福州 350007；

2.福建醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院 （福州市第二醫(yī)院）醫(yī)院感染管理科，福建福州 350007；

3.北京大學第三醫(yī)院骨科，北京 100191

金黃色葡萄球菌具有共生菌和致病菌雙重特性，是廣泛定植于正常人體皮膚表面的細菌，也是骨科術后手術部位感染最為多見的病原菌[1-4]。大多數(shù)骨科手術部位感染發(fā)生在手術過程中，感染來源為皮膚定植菌金黃色葡萄球菌[4-7]。由于抗菌藥物的不合理使用和濫用，造成了細菌耐藥的產(chǎn)生速度遠快于新藥的開發(fā)速度，由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）致病引發(fā)的感染越來越多。本課題組前期研究表明，為有效控制骨科術后MRSA感染，往往需要延長住院天數(shù)、增加抗菌藥物使用時間、多次清創(chuàng)手術，甚至取出內(nèi)固定[8]。由于MRSA的多重耐藥性，其易在醫(yī)院內(nèi)傳播，復發(fā)率和病死率均較高，目前越來越受到臨床醫(yī)生的關注和重視。

但目前關于骨科術后手術部位MRSA的臨床分布及耐藥性分析，國內(nèi)大樣本研究的基礎數(shù)據(jù)較少；而這些數(shù)據(jù)對于提高骨科術后MRSA感染的診治水平、規(guī)范預防隔離措施等都有很大的幫助。為探討骨科術后手術部位MRSA感染的臨床特征和耐藥性情況，本研究對福州市第二醫(yī)院收治的骨科術后手術部位MRSA感染的病例資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年1月至2019年12月福州市第二醫(yī)院收治的骨科術后手術部位感染且細菌培養(yǎng)結果為MRSA感染的患者。

依據(jù)《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》ICD-9-CM-3、ICD-10編碼，《醫(yī)療護理技術操作規(guī)范》《中國病案管理》規(guī)定[9-11]，手術切口可分為三類：Ⅰ類切口為無菌切口，指皮膚進行消毒后，手術部位可以達到無菌；Ⅱ類切口為可能污染切口，指皮膚進行消毒后，手術部位仍有消毒不徹底的區(qū)域；Ⅲ類切口為污染切口，指手術部位有明確的細菌感染。

納入標準：①手術切口為Ⅰ類切口；②骨科術后出現(xiàn)切口感染表現(xiàn)；③切口分泌物、切口穿刺液或腦脊液中培養(yǎng)出MRSA病原菌；④單純MRSA感染無其他細菌感染；⑤患者病歷資料、檢查結果及隨訪完整。排除標準：①入院診斷為開放性骨折患者；②切口類型為Ⅱ、Ⅲ類切口的患者；③骨科術后臨床考慮感染但無病原學證據(jù)；④多重細菌感染；⑤術前身體其他部位已存在感染；⑥在其他醫(yī)院行手術后發(fā)生感染轉診到我院治療的患者。

共有72例患者納入研究，男44例，女28例；年齡2～82歲，平均[39.5（17.0，59.3）歲。所有入組者臨床資料的收集均符合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的規(guī)定。

1.2 方法

對72例骨科術后手術部位MRSA感染患者的病例資料進行匯總，包含流行病學資料、臨床癥狀、實驗室檢查（血常規(guī)、C反應蛋白、血沉、微生物培養(yǎng)及藥敏試驗）、影像學檢查、抗菌藥物治療種類及療程、疾病轉歸及隨訪結果。

2 結果

2.1 臨床特征

2015年1月 至2019年12月骨科手術共100 582例，術后手術部位MRSA感染共72例，感染率為0.072%。2015—2019年例數(shù)分別為17、13、9、16和17例。發(fā)生部位：四肢53例，脊柱8例，關節(jié)11例（關節(jié)置換6例、關節(jié)鏡5例）。其中61例應用內(nèi)固定，11例未應用內(nèi)固定（9例為取內(nèi)固定手術）。初次手術持續(xù)時間30～295 min，平均[80.0（55.0，85.0）]min，其中14例超過180 min。術中出血量2～1200 ml，平均[30.0（20.0，40.0）]ml。

依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和細菌學檢查，72例患者于術后第[7.0（5.0，11.8）]天獲得診斷，其中早期感染（≤30 d）65例，遲發(fā)性感染（＞30 d）7例。

2.2 實驗室檢查

診斷骨科術后MRSA感染時，26.8%（19/71）患者的體溫升高，42.0%（29/69）患者的白細胞計數(shù)升高，53.6%（37/69）患者的中性粒細胞百分比升高，78.7%（48/61）患者的C反應蛋白升高，47.2%（17/36）患者的降鈣素原升高，91.5%（54/59）患者的血沉升高。以上數(shù)據(jù)總數(shù)為實際有完整記錄數(shù)據(jù)的患者。

藥敏試驗的結果提示全部MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均為100%敏感，而對苯唑西林、頭孢西丁、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素均耐藥，對其他抗菌藥物存在不同程度的耐藥，見表1。

表1 72株MRSA對抗菌藥物的敏感度

2.3 住院及治療情況

本組患者總住院時間為9～195 d，平均[41.0（28.3，57.5）]d。住院次數(shù)1～7次，平均[2.0（1.0，2.0）]次，有42例住院次數(shù)超過1次，其中1例最多達7次。住院總費用6714.9～303 321.2元，平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。抗 菌藥物使用時間0～85 d，平均[21.0（14.0，33.0）]d。清創(chuàng)0～5次，平均[1.0（0，2.0）]次，清創(chuàng)次數(shù)＞1次的有21例，最多達5次的有2例。所有患者中，61例患者有內(nèi)植物植入，其中42例內(nèi)植物未取出，19例取出內(nèi)植物后感染才獲得控制。

2.4 隨訪情況

本組72例患者的感染表現(xiàn)都逐漸好轉、最后治愈出院，未發(fā)生病死或嚴重并發(fā)癥。經(jīng)7～62個月，平均（23.7±8.4）個月隨訪，至末次隨訪時均未見感染復發(fā)。

3 討論

手術部位感染是骨科術后較常出現(xiàn)并且嚴重的并發(fā)癥之一，不僅會導致切口延遲愈合、住院天數(shù)增加、假關節(jié)形成、內(nèi)固定失敗，嚴重者還會引起神經(jīng)功能障礙、敗血癥、多器官功能衰竭甚至死亡等嚴重情況，增加致殘率和病死率，給患者及其家庭造成巨大的心理創(chuàng)傷和經(jīng)濟負擔[12-13]。手術部位MRSA感染對骨科醫(yī)師和患者而言是個漫長而艱苦的過程，MRSA的多重耐藥使治療非常棘手，往往需要延長住院天數(shù)、增加抗菌藥物使用時間、多次清創(chuàng)手術，甚至取出內(nèi)固定才能最終治愈感染。本組病例總住院時間平均[41.0（28.3，57.5）]d，住院次數(shù)平均[2.0（1.0，2.0）]次，住院總費用平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。

MRSA病原菌對多種抗菌藥物同時耐藥，因此臨床上針對MRSA的抗菌藥物選擇非常有限。除對甲氧西林耐藥外，MRSA對目前臨床應用的絕大多數(shù)抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等都是耐藥的。治療MRSA感染最常用的口服抗菌藥物包括復方新諾明、克林霉素、米諾環(huán)素和多西環(huán)素，靜脈抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺和達托霉素。臨床上，通常同時使用兩種或以上的抗菌藥物治療MRSA，再依據(jù)實驗室藥敏結果選擇敏感的抗菌藥物[14]。根據(jù)美國《成人與兒童MRSA感染臨床實踐指南》建議：在等待培養(yǎng)結果期間應考慮經(jīng)驗性治療MRSA，選擇包括靜脈萬古霉素、口服或靜脈利奈唑胺、靜脈達托霉素[15]。2020年，我國的細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)提示，MRSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、頭孢羅膦、替加環(huán)素均為100%敏感。本研究結果顯示MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均敏感，因此，當臨床高度懷疑MRSA感染時，應選擇以上敏感性較高的抗菌藥物，而避免使用頭孢西丁、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素等抗菌藥物。

近十年，糖肽類抗菌藥物尤其是萬古霉素目前是治療MRSA的首選靜脈抗菌藥物，然而在使用的同時也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），對萬古霉素的敏感度下降及VISA和VRSA菌株的出現(xiàn)使治療MRSA的難度系數(shù)加大[16-17]。為此，2020年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會、美國感染病學學會、兒童感染性疾病學會以及感染性疾病藥師學會聯(lián)合發(fā)布了萬古霉素治療嚴重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測共識指南[18]：在多數(shù)情況下，經(jīng)驗性使用萬古霉素MIC應假設為1 mg/L。對于疑似或確診為嚴重MRSA感染的患者，應提倡個體化的目標AUC/MIC比值為400～600，在提高患者安全性的同時達到臨床療效。在治療過程中應盡早（24～48 h）實現(xiàn)萬古霉素目標劑量暴露。由于注射用萬古霉素的藥物濃度監(jiān)測目前比較成熟，因此仍應作為治療MRSA感染的首選藥物。如患者不能耐受萬古霉素，則選擇利奈唑胺、替考拉寧等二線藥物。

骨科術后MRSA感染的治療包括靜脈或口服抗菌藥物、傷口引流換藥、清創(chuàng)縫合、取出內(nèi)固定等方法。根據(jù)美國《成人與兒童MRSA感染臨床實踐指南》建議[15]：對于骨與關節(jié)的MRSA感染，首先推薦手術清創(chuàng)和引流，抗菌藥物推薦使用靜脈萬古霉素或達托霉素，并聯(lián)合利福平等口服抗菌藥物，療程不少于8周。相比于指南推薦，本研究使用的抗菌藥物療程稍短一些，平均使用敏感抗菌藥物時間為25.6 d。按照指南的建議，本組病例處方還增加了口服抗菌藥物，如利福平、復方新諾明、氟喹諾酮等。

研究報道，骨科術后手術部位MRSA感染是需要反復清創(chuàng)手術的危險因素之一[19]，本組病例平均清創(chuàng)次數(shù)[1.0（0，2.0）]次，清創(chuàng)次數(shù)超過1次的有21例，最多達5次的有2例。但反復的清創(chuàng)手術會導致皮膚和皮下組織缺損、裸露，切口覆蓋困難，往往需要通過旋轉肌瓣或游離肌瓣等辦法覆蓋復雜切口，在保留內(nèi)植物的同時控制感染[20]。目前，對于骨科術后手術部位MRSA感染是否需要取出內(nèi)植物還有較大分歧，但大多數(shù)學者認為在處理早期感染時極少需要取出內(nèi)固定，而遲發(fā)性感染且已骨性融合的則可以取出內(nèi)固定而不影響遠期療效[21]。本組病例中61例患者有內(nèi)植物，其中42例內(nèi)植物未取出得以保留，19例取出內(nèi)植物后感染才獲得控制。

骨科術后手術部位MRSA感染的發(fā)生率較低，但可導致切口延遲愈合、多次清創(chuàng)手術、住院時間和費用增加等嚴重后果。盡早行清創(chuàng)手術、聯(lián)合敏感抗菌藥物治療，可以取得良好的臨床效果。其中，抗菌藥物推薦使用萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮和甲氧芐胺嘧等。