不同類型造血干細胞移植術后重型β-地中海貧血患兒長期生存質量情況

李智 翟露 賓娟 范靜

廣西醫科大學第一附屬醫院干細胞移植病區，南寧 530021

地中海貧血是遺傳性溶血性疾病。全球約有5%的人罹患地中海貧血，一半以上在亞洲東南部。在中國，廣西是地中海貧血的重災區，β-地中海貧血患病率為4.91%，均居全 國 首 位［1］。 異 基 因 造 血 干 細 胞 移 植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是唯一能夠有效治愈地中海貧血的治療方式［2］。但供者來源受限，易發生移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD），移植并發癥多，導致移植相關的病死率高，患兒需長期使用免疫抑制劑，長期生存者生活質量可能較差［3］。國內外不少研究均表示重型β-地中海貧血患兒移植后的生活質量逐漸恢復，甚至接近健康人群。然而，目前發表的文獻研究時間短（絕大多數≤1 年），樣本量小（19～109 例），供者類型為同胞、親緣或者全相合非親緣供者，尚未對單倍體移植進行報道，這導致不同研究對患兒移植后影響因素的報道不盡一致［4-11］。本研究將對 allo-HSCT 后 2 年以上的重型β-地中海貧血患兒的生活質量進行報道，從而為臨床醫護人員制定醫療護理方案提供參考。

資料與方法

1、一般資料

本研究為橫斷面研究。選取2012—2019 年于廣西醫科大學第一附屬醫院干細胞移植病區收治的133 例重型β-地中海貧血患兒為研究對象。本研究通過廣西醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。（1）納入標準：①通過血紅蛋白電泳、膚鏈分析及地中海貧血基因檢測并結合其病史確診為重型β-地中海貧血；②接受allo-HSCT 且為第1次進行造血干細胞移植術；③患兒及家屬理解本研究和知情同意書的內容并簽字。（2）排除標準：①患兒有精神障礙等影響患兒認知的疾??；②不同意參加；③患有嚴重心、肺等重要器官疾病或者感染；④移植后因各種并發癥導致病死及移植后恢復自身地中海貧血造血的患兒。

2、調查工具

2.1、一般情況 從基于醫院信息系統（HIS）查找患兒基本信息：年齡、性別、婚姻、移植時間、工作學習、移植物類型、供者類型、受者和供者血型、單個核細胞、CD34、粒細胞植入時間、GVHD、并發癥、免疫抑制藥物等及其他不適等。

2.2、兒童生存質量測定量表（PedsQL）4.0 中文版PedsQL 4.0 量表分為 2～≤4 歲、＞4～≤7 歲、＞7～≤12 歲、＞12～18 歲共4個量表，其中除了2～≤4 歲量表僅有家長報告量表，其余年齡段量表包含了患兒自評和家長報告2 種量表。PedsQL 4.0共有包含23個條目，分別組成生理功能、情感功能、社會功能、學校表現4個維度，而后3個維度相組合則可綜合代表社會方面表現，其中生理功能包含8 個條目，其余3個維度均各自包含5個條目。每個條目詢問的均為最近1 個月內某一情況發生的頻率。每個條目供選擇的程度分為0～4 等級，5 個等級計分時轉化0～100 分。每個維度下各個條目分數之和除以條目數即為各維度的分數，所有條目分數之和除以總條目數即為總表的分數。分值越高則代表生存質量越好。

3、調查方法

3.1、調查方式 在研究前期準備階段，集中統一對本課題組成員進行量表用途、相關條目、評分及使用方法進行培訓。采取現場填寫和回收的方式，由患兒自行填寫。調查者可以幫助解釋相關條目的意思，但不可幫助或者代替患兒填寫。調查者仔細檢查患兒所填寫問卷是否清楚、完整，有無錯漏，方可回收問卷。

3.2、質量控制 專人對數據的完整性進行監察。雙人專人錄入數據并對數據進行初步邏輯核查。為保證項目順利實施并達到預期目標，項目中的每一環節采取嚴格的質量控制措施，包括設計階段的質量控制、人員培訓的質量控制、問卷填寫完整性控制等。嚴格保證各個環節的工作人員具備所需的工作資質和工作背景，且經過培訓合格后方可開始工作，以保證工作完成的質量，使得工作人員培訓合格率達100%、隨訪率不低于90%、數據錄入錯誤率低于5%。

4、觀察指標及評價標準

主要結局指標：生活質量。次要結局指標：GVHD 發生率、并發癥發生率。

5、統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以生活質量評分為因變量，年齡、移植時間、并發癥、GVHD 等為自變量，行多重線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、患兒基本資料

133 例重型β-地中海貧血患兒及其家長參與本次問卷調查，問卷調查采取現場填寫和回收的方式，發放133 份問卷，共回收133份，回收率為100.0%。本調查中的患兒均為HSCT 后重型地中海貧血患兒，患兒平均年齡為5.39（2～16）歲，移植后平均為2.77（2～5）年。移植預處理方案為氟達拉濱、白消安、環磷酰胺和抗胸腺細胞球蛋白（ATG），預防GVHD 方案為環孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和甲強龍。本次調查發現急性GVHD的發生率為14.3%，其中Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD 發生率為4.5%，有5 例患兒發生慢性GVHD，發生率為3.8%，全部為局限性，截止本調查開始之前所有患兒的GVHD 均已被治愈，見表1。49.6%患兒發生至少1個移植后并發癥。

表1 133例異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒基本資料

2、不同移植類型重型β-地中海貧血患兒生活質量比較

接受非親緣人類白細胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）全相合的患兒生理功能評分（平均差值26.29，95%CI1.76～50.83，P=0.04）、社會功能評分（平均差值26.29，95%CI1.76～50.83，P=0.04）、學校表現評分（平均差值25.73，95%CI18.61～39.11，P＜0.001）均明顯高于HLA不全相合的親緣供者（單倍相合供者）；與單倍體相合的HSCT 相比，同胞HLA 全相合供體移植的患兒學校功能評分更高（平均差值25.73，95%CI20.83～30.62，P＜0.001）；與接受非親緣HLA全相合移植的患兒相比，其生理功能、情感功能、社會功能、學校表現評分方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 不同供者來源異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量評分比較（分，）

表2 不同供者來源異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量評分比較（分，）

供者來源單倍體同胞非親緣例數2 102 29 P值同胞與非親緣比較P值同胞與單倍體比較P值非親緣與單倍體比較生理功能62.50±17.68 83.33±17.40 88.79±15.28 0.429 0.920 0.040學校表現50.00±21.21 75.73±20.36 78.86±21.74 0.470＜0.001＜0.001情感功能62.50±17.68 78.28±18.28 78.62±18.66 0.996 0.453 0.454社會功能65.00±14.14 80.74±16.48 84.82±14.37 0.129 0.080 0.040

同胞HLA 全相合供體移植患兒的急性GVHD、并發癥發生率［14.7%（15/102）、51.0%（52/102）］和非親緣HLA 全相合移植患兒的急性GVHD、并發癥發生率［10.3%（3/29）、41.4%（12/29）］均低于單倍體相合HSCT 患兒［50.0%（1/2）、100.0%（2/2）］，然而差異均無統計學意義（均P＞0.05）。但接受非親緣HLA全相合移植患兒的慢性GVHD發生率高于同胞全相合移植和單倍體移植患兒，差異有統計學意義（P=0.008）。

用外周血干細胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT）、臍血干細胞移植（umbilical cord blood transpantation，UCBT）、PBSCT+骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）、BMT、BMT+UCBT 患兒的生理功能、情感功能、社會功能、學校表現評分和生活質量總分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表3。PBSCT、UCBT、PBSCT+BMT、BMT、BMT+UCBT 患兒的急性 GVHD、慢性GVHD 及并發癥發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表4。

表3 不同移植物類型異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量評分比較（分，）

表3 不同移植物類型異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量評分比較（分，）

移植物類型外周血干細胞臍血外周血干細胞+骨髓臍血+骨髓骨髓F值P值例數30 2 53 44 4生理功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38學校表現79.23±21.46 75.00±35.36 72.51±20.43 77.23±20.40 85.75±18.95 0.82 0.52情感功能79.33±18.74 70.00±28.29 79.43±18.73 76.14±17.62 77.50±20.62 0.32 0.86社會功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38總分83.17±13.73 77.50±28.99 78.98±15.69 78.73±14.73 81.25±19.41 0.48 0.75

表4 不同移植物類型對異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒急性、慢性移植物抗宿主病和并發癥發生情況的影響[例（%）]

3、重型β-地中海貧血患兒生活質量影響因素

單因素分析表明年齡（B=-3.234，P＜0.001）、慢性GVHD（B=-19.452，P=0.001）、并發癥（B=-23.327，P＜0.001）和移植時長（B=13.369，P＜0.001）與移植后重型β-地中海貧血患兒生活質量相關，其他因素如性別、HLA 是否相合、移植物類型、供受者血型是否相合、GVHD 預防方案、供者類型、急性GVHD 與患兒生活質量均無相關性（均P＞0.05），具體見表5。

表5 133例異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量影響因素的單因素分析

表6 多因素分析顯示，并發癥、移植時長、年齡均與移植后重型β-地中海貧血患兒生活質量相關，其中患兒年齡越大、并發癥個數越多，患兒移植后生活質量越差，而隨著移植后時間延長，患兒生活質量越好，多元回歸方程為生活質量總分=71.106-8.297×并發癥+7.444×移植時長-0.542×年齡。

表6 133例異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質量影響因素的多因素分析

4、＞4 歲重型β-地中海貧血患兒自評及其家長生活質量評分比較

由表7 可見，＞4 歲重型β-地中海貧血患兒對其移植后生活質量各個領域和總分評分均高于其家長，說明患兒認為其移植后生理功能、情感功能、社會功能、學校表現和生活質量總分均恢復較好。

表7 ＞4歲異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒自評及其家長生活質量評分比較（分，）

表7 ＞4歲異基因造血干細胞移植重型β-地中海貧血患兒自評及其家長生活質量評分比較（分，）

對象家長患兒t值P值例數105 105生理功能79.45±16.52 81.55±18.09-1.535 0.130學校表現81.44±15.65 84.90±16.95-2.575 0.010情感功能73.80±18.11 78.99±18.35-3.653 0.001社會功能69.57±18.90 74.95±21.24-2.268 0.030

討 論

本研究表明allo-HSCT 后2 年以上的重型β-地中海貧血患兒的生活質量較好，生理功能、情感功能、社會功能和學校表現均能恢復到較好的水平；多重線性回歸分析表明年齡、并發癥和移植時長均與移植后患兒的生活質量相關，并且患兒年齡越大、并發癥個數越多，患兒移植后生活質量越差，而隨著移植時間延長，患兒生活質量越好。

在本調查中，重型β-地中海貧血患兒移植后生理功能、情感功能、社會功能、學校表現評分和總分平均分分別是 79.45、73.80、69.57、81.44 和 76.50 分。這與此前國內文章報道的患兒移植后生活質量水平相似，生理功能、情感功能、社會功能、學校表現評分和總分平均分分別是79.25、64.37、69.38、72.92 和 78.24 分［12］，國外同樣也有文章報道患兒移植后生理功能、情感功能、社會功能、學校表現評分平均分分別是72.71、66.33、85.33 和74.0 分［5］。以上研究說明重型β-地中海貧血患兒移植后生活質量整體在較好的水平。然而，不同研究報道的結果有細微的差別，這是因為重型β-地中海貧血患兒移植后生活質量水平與很多因素相關，本研究發現患兒移植時的年齡、并發癥和移植后時長均可影響患兒移植后生活質量。

移植后并發癥包括心臟、肝臟和內分泌系統等并發癥，導致患兒有疲憊、疼痛、眼干、食欲不振、呼吸費力等不適癥狀，并且癥狀越多，患兒不適感越強，生活質量越差。本研究中，49.6%的患兒飽受并發癥的折磨，并發癥的個數越多，患兒的生活質量越低，這與國外的研究報道一致［4，13］。但是隨著移植后時間的延長，患兒并發癥在藥物下得到一定地控制，患兒免疫系統開始重建，生活質量慢慢恢復；本研究表明移植后時間越長，患兒生活質量越好，另外有一項前瞻性研究同樣也表明移植后生活質量下降是暫時的，隨著時間延長，患兒免疫系統重建，患兒生活質量逐漸得到恢復，患兒的移植長期生活質量甚至可以達到健康人群水平［3，5，13］。然而這需要納入更多移植類型比如單倍體移植、非親緣移植患兒，并且擴大樣本量進行更深入的研究。

另外移植時患兒的年齡同樣對造血干細胞移植后生活質量至關重要，不少研究表明年齡與患兒移植后生活質量相關，甚至有研究建議有合適供者的患兒盡早進行移植，15 歲之前，甚至7 歲之前移植的患兒生活質量優于年紀更長的患兒［3］。這是因為年紀小的重型β-地中海貧血的輸血史短，輸血相關的并發癥更少，患兒鐵過載相關的肝臟和心臟等損害較輕，患兒更容易耐受移植過程，從而享受優質生活質量［14-15］。因此，本研究同樣建議有合適供者的重型β-地中海貧血患兒盡早進行造血干細胞移植。

本研究同樣發現GVHD 是導致重型β-地中海貧血患兒移植后生活質量下降的原因，這與此前研究報道相似［3-4，6］。但是經過多因素校正后，并未發現 GVHD 與生活質量相關，這可能是因為在研究調查開始時，患兒GVHD 均已經得到治愈，相關癥狀已經消失。有學者同樣沒有發現重型β-地中海貧血患兒移植后生活質量與GVHD，因為患兒并未發生 GVHD［16］。

本研究的家長對患兒的生活質量評分各個領域和總分均低于患兒自評。有學者也同樣報道輸血依賴型地中海貧血患兒的家長評分生活質量總分及生理功能、社會功能、學校表現得分均低于兒童自評得分［17］。患兒家長由于長期照顧患兒，長期經受患兒疾病進展、經濟和頻繁檢查治療帶來的壓力，易產生焦慮、悲傷、內疚、恐懼、擔心患兒死亡等。研究發現57%的家長有精神問題，50%的家長生活質量受到影響。分別有91%、80%和73%家長擔憂患兒的未來、疾病和焦慮財務問題［18］。同樣有學者報道27 例（67.5%）父母存在心理痛苦［19］。因此，家長生活質量評分容易受到家長主觀心理因素的影響，從而低于兒童自評得分。

綜上所述，重型β-地中海貧血患兒接受allo-HSCT 不僅可長期存活，還可以享受較為優質的生活質量。有合適供者的患兒應該盡早進行移植，從而最大程度地避免移植后并發癥的發生，享受更為優質的生活質量，更好更快回歸正常學習工作。值得指出的是患兒家長對患兒生活質量評分低于患兒自評。因此，要重視患兒疾病管理和患兒家長心理問題管理，兩者并重。盡早爭取社會各個方面的資源基金會的援助，積極為患兒找尋合適供者，幫助患兒盡早開展移植，保證患兒移植后生活質量。

作者貢獻聲明李智：試驗實施、評估；翟露、賓娟：資料收集；范靜：數據整理分析