中藥治療慢性腎衰竭的研究進展

宋沛穎，鹿擴建，李慧勇，筆雪艷(通信作者)

1.黑龍江省中醫藥科學院(哈爾濱 150036)；2.黑龍江中醫藥大學(哈爾濱 150040)；3.黑龍江省藥品檢驗研究院(哈爾濱 150088)；4.國家藥品監督管理局中藥質量研究與評價重點實驗室(哈爾濱 150088)；5.黑龍江省中藥質量研究與評價重點實驗室(哈爾濱 150088)

近年來，全球慢性腎衰竭(Chronicrenalfailure，CRF)患者人數持續增加，嚴重威脅著人們的身體健康。CRF是各種慢性腎臟疾病長期發展的后果，主要表現有腎功能下降、水鈉潴留、機體內部環境不平衡等，最終發展為終末期腎臟疾病。在中醫學中，慢性腎衰竭屬于“腎勞”“水腫”“關格”“腎風”“癃閉”等范疇，其主要的發病機制是脾臟和腎臟兩虛，并伴有濁毒和血瘀，主要的中醫藥療法有健脾補腎、化濕降濁、活血化瘀。當前，延緩或治療CRF的方法大多是采用西藥及透析替代治療和腎移植，但還會面臨有嚴重的不良反應、腎源供給不足等問題，高昂的費用更是讓大多數患者及家庭望而卻步。中醫藥是中華民族的瑰寶，在國家大力支持下，中醫藥事業快速發展，CRF的中醫藥療法也快速發展，中藥注射液治療CRF的應用也逐漸受到眾人的關注，并且取得了良好的臨床效果。在中醫臨床上，診治CRF應根據標本虛實進行辨證論治，首先依據脾腎兩臟腑的疾病狀態，以脾腎虛損為本，濕熱、水濕、瘀血、濁毒為標，治療宜扶正側重培補脾腎，而驅邪則以通腑泄濁、活血化瘀、利濕清熱等法論治[1]。故臨床上多以補腎健脾、通腑濁瀉、活血化瘀、扶正祛邪的方藥以及聯合西藥來治療CRF，達到了攻補兼施、標本共治的療效。中藥治療慢性腎衰竭的作用機制亦逐漸豐富與完善，主要有減輕腎小球硬化和抗腎間質纖維化[2]。筆者主要從單味中藥及其有效成分、中成藥、經方、自擬方和中藥外治法方面綜述了中藥治療CRF的研究進展，為CRF中醫藥治療的進一步發展提供參考和依據。

1 單味中藥及其有效成分

治療CRF的單味中藥研究相對較多的有大黃、黃芪、三七、丹參、川芎、冬蟲夏草、當歸、肉蓯蓉、茯苓皮、雷公藤。

1.1 大黃

大黃味苦、性寒，具有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經，利濕退黃功效，主治大便秘結，胃腸積滯，血熱妄行之衄血、吐血，火邪上炎所致的目赤、咽腫，熱毒瘡瘍，黃疸，淋證等。研究報道，大黃能夠加快機體排泄尿素氮(BUN)，保護殘存腎單位功能，延緩腎間質纖維化進程[3-4]。經藥理學研究證實，大黃改善腎功能作用的化學成分有大黃素、大黃酸等。大黃素能使腎臟內白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平降低，防止腎小球上皮細胞增殖，使Toll樣受體4的表達降低，減輕腎臟的炎癥水平[5]，還可阻斷NRK-49F細胞激活p38/ERK1/2信號通路，抑制形成細胞外基質[6]，抑制EZH2改善阻塞性腎臟的腎小管間質纖維化[7]，從而延緩腎臟纖維化。黃淼[8]發現早期大黃酸治療可減少db/db小鼠氧化損傷標志物表達，以延緩腎臟纖維化。何愛萍等[9]發現大黃飲片可使CRF患者血肌酐(Scr)、BUN等腎功能指標優化，且治療組效果均好于對照組。總之，大黃是通過多成分、多靶點、多通路治療CRF。臨床常用中成藥腎康注射液、尿毒清、金水寶等的主要成分均是大黃。

1.2 丹參

丹參味苦、性微寒，具有活血祛瘀、涼血消癰功效，主治血瘀胸痹心痛，熱痹疼痛等。現代藥理研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉可改善微循環和血液流變性，可防止炎癥細胞增殖降低炎癥水平；抑制腎間質纖維化來源的成纖維細胞體外增殖，延緩腎衰竭進展。有研究[10]表明丹參的生物活性成分(包括丹參酮和丹酚酸)可調節CRF大鼠的腸道細菌，推測丹參可能通過調節腸道細菌延緩CRF進展。Cai等[11]發現丹參對腺嘌呤誘發的慢性腎衰竭的保護作用是通過調節代謝過程和調節NADPH氧化酶/ROS/ERK及TGF-β/Smad信號通路來實現的。劉久波等[12]發現丹參可以改善甘油所致急性腎功能衰竭(ARF)家兔的血液流變性和腎組織缺血性損傷。

1.3 川芎

川芎味辛、性溫，具有活血行氣、祛風止痛功效，用于治療血瘀氣滯引起的各種疼痛，風濕痹痛，頭痛。川芎主要化學成分有川芎嗪、阿魏酸。川芎嗪能夠防止血小板聚集，使微血管擴張，從而提高腎小球濾過率(GFR)和腎血流量[13]。張洪斌等[14]研究后證實，注射用阿魏酸鈉對CRF的治療具有積極的作用，治療后患者BUN、Scr、24h尿蛋白定量(24hUTP)均較治療前顯著降低，下降幅度明顯大于對照組，且臨床療效總有效率優于對照組。

1.4 黃芪

黃芪味甘、性微溫，具有利水消腫、補氣升陽、行滯通痹功效，用于治療水腫尿少、中氣下陷，麻木痹痛等。黃芪可通過提高腎小球濾過率，改善水鈉潴留達到利尿功效，還具有清除自由基、降低尿蛋白及抗纖維化等作用。有研究顯示黃芪對慢性腎衰竭抗纖維化作用及抗炎作用機制與抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)的激活有關[15]。林基偉等[16]運用黃芪-丹參(2∶1)水煎液觀察CRF大鼠心血管鈣化的影響，二藥聯合應用可使患病大鼠血清中的成纖維細胞生長因子23(FGF-23)和Scr顯著降低，從而減輕腎衰大鼠心血管鈣化。

1.5 三七

三七味甘、微苦，性溫，具有散瘀止血功效，臨床上可用于治療各種出血證、跌打損傷及瘡癰腫痛。三七總皂苷對高血壓、高血糖、高血脂引起的大鼠腎損害有顯著的預防治療作用，可以抑制腎間質纖維化，具有抗炎、抗氧自由基等作用。周靜鑫等[17]通過實驗得出三七總皂苷可能是通過調節nephrin、α3integrin和β1integrin而改善小鼠的各個生化指標，改善糖尿，從而對腎臟起到保護作用。陳立等[18]采用三七超微飲片觀察CRF患者，發現三七超微飲片在治療慢性腎衰竭方面有一定的臨床療效，推測三七可能是通過改善CRF患者微炎癥狀態從而發揮其對腎臟的保護作用。

1.6 冬蟲夏草

冬蟲夏草味甘，性平，具有補腎益肺、止血化痰功效，主治腎虛精虧，陽痿遺精，腰膝酸痛等。研究表明，冬蟲夏草能使損傷的腎功能得到恢復，具有抗腎間質纖維化的作用，對于加快修復腎小管上皮細胞、預防腎小管萎縮有良好的作用。蟲草素通過抑制c-FLIPL表達激活MKK7-JNK信號通路，從而促進腎癌細胞凋亡，降低炎癥反應[19]。郭山脈等[20]將大鼠腎臟切除5/6，使大鼠患慢性腎臟疾病，應用冬蟲夏草治療，發現冬蟲夏草制劑可拮抗患病大鼠腎臟纖維化，減少細胞外基質，減小對線粒體的損傷。

1.7 肉蓯蓉

肉蓯蓉味甘、咸，性溫，具有補腎陽、益精血功效，主治腰膝酸軟，陽痿不孕等。肉蓯蓉對腎臟有很好的保護作用，其藥理作用包括降低BUN水平，促進代謝等，促進恢復腎功能。何琴等[21]發現中、高劑量松果菊苷可通過抑制轉化生長因子β(TGF-β)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)蛋白表達，抑制腎間質纖維化和腎組織細胞凋亡，改善糖尿病腎病大鼠的腎功能。

1.8 茯苓及茯苓皮

茯苓及茯苓皮味甘、淡，性平，具有利水消腫功效，適用于水腫，小便不利。茯苓及茯苓皮具有利尿、腎臟保護、抗炎及抗氧化等藥理作用。茯苓皮中主要化學成分為三萜類。茯苓三萜酸可改善腎小管擴張及腎間質增寬，抑制炎細胞浸潤及膠原沉積，發揮抗腎臟纖維化作用[22]。Zan等[23]發現茯苓醇提物能降低腎病綜合征大鼠體內白細胞介素-4(IL-4)、總膽固醇、血清總蛋白、球蛋白，使患病大鼠的蛋白尿和腹水狀態得到有效改善。

1.9 當歸

當歸味甘、辛，性溫，具有補血活血，調經止痛功效。當歸亦具有強腎作用，可有效治療腎性貧血，改善腎小管間質病變。當歸改善腎性貧血作用機制可能與調節Hepcidin/OPG-RANKL軸有關[24]。黃巖杰等[25]應用當歸治療單側輸尿管梗阻(UUO)大鼠，發現當歸可減輕大鼠腎小管間質病變，減慢腎纖維化的速度。

1.10 雷公藤

雷公藤味苦、大毒，具有活血化瘀、清熱解毒等功效，廣泛地用于腎小球腎炎、糖尿病腎病等疾病。雷公藤中雷公藤甲素可上調足細胞nephrin和podocin的表達，改善足細胞融合，抑制腎小球硬化[26]。胡菊蘭等[27]應用雷公藤多苷治療慢性腎臟病患者，發現其在減少尿蛋白、改善機體相關腎功能指標方面療效顯著，可提高臨床有效率。雷公藤治療腎臟疾病具有良好的效果，但有較強的毒性，包括腎毒性、心臟毒性、肝毒性、生殖系統毒性和其他不良反應，并且無法準確判斷中毒與治療用藥的劑量，治療效果與用藥劑量息息相關[28]，故在臨床用藥中可通過配伍減毒增效，謹慎合理使用此藥。

2 中成藥

2.1 常規劑型

中成藥用于治療CRF的常規劑型有顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑等，詳述如下。

2.1.1 尿毒清顆粒 可以治療脾虛血瘀和脾虛濕濁，患者處于尿毒癥早期或者處于慢性腎衰竭氮質血癥期可服用尿毒清顆粒。將尿毒清顆粒和西藥聯合應用，CRF患者血清尿素、C反應蛋白(CRP)、IL-6、Scr水平變化幅度明顯，優于西藥干預組，說明此藥對于改善腎功能臨床療效良好[29]。

2.1.2 腎炎康復片 具有利水消腫、益氣養陰、補腎、清熱解毒等功效，可促進損傷的腎小球足細胞恢復，降低尿蛋白、提高機體免疫力，改善腎功能。Chen等[30]經實驗發現腎炎康復片可降低db/db小鼠的刺激性血糖，減少對腎小管和腎小球的損傷，減輕腎臟炎癥狀態；還可有效降低擬桿菌的相對豐度以調節腸道菌群，說明腎炎康復片減輕糖尿病腎病的作用是通過降低炎癥反應和調節腸道菌群實現的。

2.1.3 金水寶膠囊 可改善CRF患者精氣不足、神疲乏力、腰膝酸軟的癥狀。陳遠珍[31]發現金水寶膠囊輔助治療CRF可降低超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α、Scr、BUN水平，升高肌酐清除率(Ccr)，可有效抑制炎性因子水平，改善腎功能。

2.1.4 腎衰寧膠囊 是治療CRF的最常用的中成藥，可加速腎臟血液循環，加快排出毒素，減少血清中同型半胱氨酸和hs-CRP，減輕微炎癥狀態和氧化應激反應，保護腎臟。王婷等[32]發現腎衰寧膠囊聯合包醛氧淀粉可抑制纖維細胞生成，減少ECM合成，有效抑制腎臟纖維化。

2.1.5 百令膠囊 可抑制腎小球硬化，改善腎小球基底膜通透性，提高腎小球濾過功能，促進Scr和BUN的排泄，改善腎功能。朱華生等[33]發現百令膠囊可降低CRF腹膜透析患者CRP、IL-6及TNF-α，升高血清白蛋白(ALB)、轉鐵蛋白(TRF)及血紅蛋白(Hb)水平，提示百令膠囊可改善CRF腹膜透析患者的營養狀態，降低炎性因子水平，緩解微炎癥反應。

2.1.6 升清降濁膠囊 具有健脾補腎、升清降濁之功，臨床療效佳。楊蕓等[34]發現升清降濁膠囊通過干預TGF-β1/Smads/BMP-7信號通路達到抑制腎間質纖維化作用，對CRF大鼠有良好的保護作用。

2.1.7 歸芪合劑 具有擴張血管、降低血糖血脂、改善腎臟微循環和血流量的作用。Zhang等[35]發現歸芪合劑可降低糖尿病腎病大鼠BUN、Scr、血糖、甘油三酯(TG)、TC，提示歸芪合劑可通過調節脂質代謝紊亂保護腎臟。

2.2 中藥注射液

中藥注射液是我國獨創的一種新型劑型，既有傳統中藥療效佳的優點，在此基礎上又可通過改變給藥方式，可以更快發揮藥效，提高生物利用度。近十年中藥注射液治療慢性腎衰竭的療效逐漸被世人關注，此類中藥注射液大多具有活血化瘀、健脾補腎、通腑濁瀉的功效，可有效延緩慢性腎衰竭進程，改善腎功能。

2.2.1 活血化瘀類 丹參注射液可有效改善CRF患者疾病狀態，調節Vmin、Vmax、RI和PI等腎血流動力學指標[36]。紅花注射液明顯降低Scr、24hUTP，對CRF患者治療效果顯著[37]。田青等[38]發現丹紅注射液可調理CRF血液透析患者脂代謝異常，恢復凝血功能，有效抑制腎纖維化，減速病情惡化。丹參多酚酸鹽具有抗血小板聚集、抗血栓形成等藥理作用，可改善微循環、清除氧自由基、改善慢性腎衰。胡溪等[39]發現三七注射液可延緩腎間質纖維化的進展，治療后三七注射液組大鼠的血常規顯著升高，腎功能、血脂、24hUTP明顯下降，減慢了腎小球硬化速度及加快了恢復受損的腎小管，說明三七注射液可減輕腎小球和腎小管的損傷，降低蛋白尿，調節脂代謝紊亂，提高蛋白水平。尹智功等[40]運用燈盞細辛注射液治療CRF患者，結果顯示治療組在降低Scr、提高有效血漿流量(ERPF)方面均優于對照組，說明燈盞細辛注射液可以升高腎臟ERPF、改善血液微循環，保護腎臟。黃威等[41]采用疏血通注射液聯合前列地爾治療CRF，治療組各項指標Hb、Scr、BUN、TG、尿酸(UA)、纖維蛋白原(FIB)、24hUTP較對照組變化更顯著，表明二藥聯合應用治療CRF療效更好。三七總皂苷是血塞通注射液的主要有效活性成分，在治療慢性腎衰方面，血塞通可降低Scr、BUN，提高Ccr，可抑制腎小球硬化和改善腎血流動力學從而對疾病起到積極的治療作用。解吉慶[42]發現舒血寧注射液對輕、中度慢性腎衰竭氮質血癥期患者有較好的治療作用，能降低蛋白尿，以緩解糖尿病腎病和慢性馬兜鈴酸腎病，起到保護腎功能的作用。

2.2.2 健脾補腎類 楊榮波[43]發現大劑量黃芪注射液可使CRF患者BUN、Scr降低，Hb增加，延緩腎臟的病變和惡化。何莉[44]觀察參附注射液對慢性腎衰竭脾腎陽虛證療效，患者腎功能、血常規、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平及血氣分析指標均明顯改善。柳淑惠等[45]觀察到參麥注射液可改善維持性血液透析慢性腎衰竭患者的腎臟功能，使其凝血功能恢復正常，提高CRF患者治療率。

2.2.3 通腑濁瀉類 腎康注射液用于CRF，具有保腎、排濁，降低Scr，改善腎血流的作用。目前腎康注射液應用于慢性腎炎、腎病綜合征的治療，可明顯改善蛋白尿。邱明生[46]觀察腎康注射液可明顯改善CRF患者的臨床癥狀，并且臨床指標Scr、BUN下降，Hb、血清鈣(Ca)顯著上升。

2.2.4 中藥注射液聯合其他藥物或療法 在治療CRF的臨床應用中，常將中藥注射液與其他藥物或療法聯合應用，發揮藥物的協同作用，增強治療效果，見表1。

表1 中藥注射液聯合其他藥物或療法治療慢性腎衰竭實例分析

續表1

3 經方

李少鋒[59]觀察到大黃附子湯可明顯降低CRF患者BUN和Scr水平，顯著提高Ccr水平，降低中醫癥狀積分，改善腎功能。徐三豐[60]研究黃芪六味地黃湯合四君子湯對脾腎氣虛型慢性腎衰的影響，結果表明兩方聯用可顯著改善脾腎氣虛型慢性腎衰竭患者的腎功能及中醫癥狀，延緩疾病進展。Ke等[61]觀察到當歸補血湯可以明顯治療糖尿病腎病，能降低纖維蛋白、層粘蛋白、膠原Ⅳ，抑制腎小球系膜細胞增殖。柴苓湯能夠有效改善ED1+細胞在腎小球、腎間質和腎小管中的浸潤程度，并且CRF小鼠的Scr、BUN顯著降低[62]。

4 自擬方

溫旭等[63]采用腎衰方治療CRF患者，其微炎癥狀態CRP、IL-6、TNF-α降低，腎功能保護指標Ccr升高，BUN、Scr、β2-MG降低，免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+升高，說明該方能夠抑制微炎癥狀態、保護腎功能，提高免疫功能。有研究顯示腎衰Ⅱ號方可通過上調腸組織緊密連接蛋白、Occludin蛋白表達，減輕對腸道上皮細胞的破壞，從而抑制腸源內毒素進入血液，恢復腸道屏障功能，降低微炎癥水平，達到保護腎臟的作用[64]。Xi等[65]研究芪桂益腎湯在治療慢性腎臟病的臨床試驗中，發現其可有效治療糖尿病腎病。Dong等[66]運用固本祛毒益腎湯治療腎功能代償期的CKD2期患者，治療組Cys-C、Scr、BUN明顯下降，均優于對照組，說明固本祛毒益腎湯可抑制早期CRF患者腎小球濾過功能，改善腎衰竭。

5 中藥外治法

CRF中醫藥診療除了中藥內服及注射治療外，還包括外治法，如中藥灌腸、藥浴熏蒸、穴位貼敷和針灸等治療方法，治法多樣，可多途給藥。毛素梅[67]運用丹參、大黃灌腸治療早期CRF患者32例，治療后患者腎功能指標BUN、Ccr、Hb、二氧化碳結合力(CO2-CP)均有所改善，臨床癥狀惡心、嘔吐、浮腫明顯緩解，提示大黃、丹參灌腸治療對早期腎功能衰竭有一定的療效。廖國華等[68]通過對90例慢性腎臟病患者分組觀察，結論顯示，治療組(中藥熏蒸療法聯合海昆腎喜膠囊)總有效率顯著高于對照組(西醫常規治療)，且治療組能有效降低患者的BUN、Scr、24hUTP，臨床療效顯著。尹波[69]觀察穴位貼敷治療CRF氮質血癥期陽虛質的臨床研究中發現，患者的陽虛程度和中醫臨床癥候都明顯好轉，穴位貼敷能有效降低Scr水平，增加Ccr水平,可有效延緩腎功能惡化，保護腎臟。趙景[70]將溫針灸加固腎泄濁和絡方聯合應用于CRF脾腎氣虛證患者研究中發現，其可有效改善患者臨床癥狀積分、腎功能指標及炎性因子水平。

6 討論

中藥治療CRF療效可靠，改善患者臨床癥狀，延緩腎臟衰竭進展，其作用機制主要有改變腎小球血流動力、減少腎小球硬化，調節脂質和鈣/磷代謝、改善微炎癥狀態和改善腎間質纖維化等。中藥注射劑是在傳統中藥劑型上的一種創新劑型，相比于傳統劑型，中藥注射劑提高了生物利用度，加快了用藥效果的發揮，對于急性和嚴重疾病的治療有較好的作用。筆者綜述了中藥治療CRF的研究進展并且著重介紹了中藥注射液對CRF的臨床治療效果以及中藥注射液聯合其他藥物或療法治療CRF實例分析，表明中藥注射液在改善CRF方面具有較好的研究前景。但由于中藥成分復雜，其作用機制還有待進一步深入研究，為臨床CRF患者的治療提供更多選擇。

綜上所述，無論是單味中藥還是復方制劑均在CRF治療上發揮了顯著的療效，并且毒副作用小，在一定程度上可有效改善CRF患者臨床癥狀、延緩腎衰竭進展，對腎臟起到保護作用。