硝酸甘油聯(lián)合雙氯芬酸鈉預(yù)防ERCP術(shù)后急性胰腺炎的研究*

汪福昌 姜景平

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）已逐漸成為膽胰疾病常用的診療方法，其可簡(jiǎn)化診療操作，降低對(duì)患者的損傷，同時(shí)可取得較好療效及預(yù)后[1-2]。但ERCP 對(duì)于患者機(jī)體仍屬于侵入性操作，不可避免地會(huì)造成一定程度的損傷，從而產(chǎn)生相應(yīng)的并發(fā)癥，如急性胰腺炎、膽管炎等，其中急性胰腺炎為最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥[3-4]。急性胰腺炎發(fā)生的原因可能與ERCP 操作過程中對(duì)胰腺形成的機(jī)械性損傷或造影劑等形成的流體靜力損傷等相關(guān)，其導(dǎo)致炎癥通路的激活，形成瀑布式炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰腺損傷[5-6]。而ERCP術(shù)后急性胰腺炎可導(dǎo)致胰腺壞死，甚至可導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)器官發(fā)生衰竭，從而嚴(yán)重威脅患者生命安全，故對(duì)ERCP 術(shù)后急性胰腺炎采取積極有效的預(yù)防措施具有重要臨床意義[7-8]。目前臨床尚未出現(xiàn)預(yù)防ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的特效藥，但有研究表示，非甾體抗炎藥對(duì)胰腺炎具有一定預(yù)防作用，而雙氯芬酸鈉為其中代表藥物[9]。同時(shí)有研究表明硝酸甘油也具有抑制胰腺炎的作用[10]。故本研究對(duì)硝酸甘油聯(lián)合雙氯芬酸鈉預(yù)防ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2021 年9 月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的60 例擬行ERCP 術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在ERCP 術(shù)相關(guān)指征，且自愿接受ERCP 術(shù)；（2）年齡＞18 歲；（3）術(shù)前檢查結(jié)果中血清淀粉酶等均處于正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過敏；（2）術(shù)前半年內(nèi)存在胰腺炎急性發(fā)作史；（3）合并慢性胰腺炎；（4）存在精神類疾病等，無法較好配合研究。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組30 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意，自愿參與并配合研究。

1.2 方法 患者進(jìn)行ERCP 術(shù)時(shí)需接受常規(guī)術(shù)前8 h和術(shù)后24 h 內(nèi)的禁食禁水，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上于術(shù)前30 min 予以50 mg 雙氯芬酸鈉腸溶片（生產(chǎn)廠家：廣東香山堂制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020555，規(guī)格：25 mg），口服，并于術(shù)前10 min 通過肌肉注射的方式注射10 mg 地西泮（生產(chǎn)廠家：山東威智百科藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37022949，規(guī)格：2 mL∶10 mg）、10 mg山莨菪堿（生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41021055，規(guī)格：1 mL∶10 mg）和100 mg 哌替啶（生產(chǎn)廠家：東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21022413，規(guī)格：2 mL∶100 mg），術(shù)后予以患者常規(guī)鼻膽管引流，并進(jìn)行抗生素和補(bǔ)液治療，使患者體內(nèi)的水電解質(zhì)維持平衡狀態(tài)。而聯(lián)合組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上于術(shù)前5 min 予以0.5 mg 硝酸甘油（生產(chǎn)廠家：太原市振興制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14021640，規(guī)格：0.5 mg）舌下含服。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組術(shù)前和術(shù)后3、24 h 的血常規(guī)。分別采集兩組空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后提取上層清液，通過全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白水平。（2）比較兩組術(shù)前和術(shù)后3、24 h 的血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平，分別采集兩組空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后提取上層清液，通過全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。（3）比較兩組術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率。急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者血清總淀粉酶檢測(cè)水平＞300 U/L，同時(shí)伴有腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀；高淀粉酶血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者血清總淀粉酶檢測(cè)水平＞300 U/L，且不合并上述任一癥狀。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括術(shù)后腹痛、腹脹及嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男11 例，女19 例；年齡31～69 歲，平均（52.36±4.19）歲；術(shù)前總淀粉酶水平為32～88 U/L，平均（58.71±8.62）U/L；膽管狹窄9 例，化膿性膽管炎6 例，膽總管結(jié)石7 例，膽管惡性腫瘤3 例，其他類型5 例。聯(lián)合組男13 例，女17 例；年齡29～68 歲，平均（51.87±4.28）歲；術(shù)前總淀粉酶水平為35～89 U/L，平均（58.05±8.11）U/L；膽管狹窄10 例，化膿性膽管炎5 例，膽總管結(jié)石8 例，膽管惡性腫瘤4 例，其他3 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血常規(guī)比較 術(shù)前，兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C 反應(yīng)蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3、24 h，聯(lián)合組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C 反應(yīng)蛋白水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血常規(guī)比較（）

表1 兩組血常規(guī)比較（）

2.3 兩組血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平比較 術(shù)前，兩組總淀粉酶、胰淀粉酶水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3、24 h，聯(lián)合組血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平比較[U/L，（）]

表2 兩組血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平比較[U/L，（）]

2.4 兩組術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率比較 聯(lián)合組術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照組為6.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.218，P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

ERCP 術(shù)在我國(guó)開展以后，其成功率不斷提高，因此逐漸成為膽胰系統(tǒng)的主要診療方式，并且ERCP 術(shù)相關(guān)設(shè)備及技術(shù)均在不斷改進(jìn)和提升，但其仍屬于有創(chuàng)操作，可對(duì)患者消化系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。急性胰腺炎為ERCP 術(shù)后最常見并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展主要由ERCP 術(shù)中操作導(dǎo)致的損傷引起，此外患者的胰腺相關(guān)病史、血清膽紅素水平及年齡等因素也可形成疊加影響[11-12]。ERCP 術(shù)后急性胰腺炎可影響治療效果，延長(zhǎng)住院時(shí)長(zhǎng)，同時(shí)容易產(chǎn)生醫(yī)患糾紛，故臨床需要有效的預(yù)防措施降低ERCP 術(shù)后急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而藥物是治療急性胰腺炎的重要手段，因此通過藥物對(duì)ERCP 術(shù)后急性胰腺炎進(jìn)行預(yù)防是重要的研究方向。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3、24 h，聯(lián)合組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、血清總淀粉酶及胰淀粉酶水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。聯(lián)合組術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。研究結(jié)果表明硝酸甘油聯(lián)合雙氯芬酸鈉能有效控制ERCP 診療患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低總淀粉酶及胰淀粉酶水平，從而有助于增強(qiáng)對(duì)ERCP術(shù)后急性胰腺炎的預(yù)防作用，對(duì)預(yù)防高淀粉酶血癥也有積極效果。ERCP 術(shù)后急性胰腺炎主要是由于術(shù)中操作對(duì)組織產(chǎn)生機(jī)械性損傷，Oddi 括約肌因損傷刺激而發(fā)生收縮和痙攣，乳頭也可因此發(fā)生水腫，進(jìn)而升高胰管內(nèi)壓力，造成胰管梗阻和狹窄，影響胰液分泌與外流。而胰液排泌受阻后可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞內(nèi)酶原顆粒聚集，激活胰蛋白酶，使胰腺發(fā)生自體消化[13-14]。而胰蛋白酶主要于十二指腸及胰腺管腔內(nèi)激活，而這一過程可促進(jìn)細(xì)胞黏附因子、趨化因子及前炎癥因子等因子的表達(dá)，造成炎癥因子的瀑布效應(yīng)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C 反應(yīng)蛋白等水平升高，進(jìn)而加重對(duì)胰腺組織的損傷，導(dǎo)致其壞死程度加重[15-16]。雙氯芬酸鈉屬于非甾體抗炎藥，而非甾體類藥物能有效抑制前列腺素等合成，同時(shí)對(duì)部分細(xì)胞黏附因子的表達(dá)亦具有抑制作用，從而能在炎癥反應(yīng)發(fā)生初期降低形成瀑布效應(yīng)的可能性，故雙氯芬酸鈉進(jìn)入機(jī)體后可有效抑制環(huán)磷腺苷合成，同時(shí)對(duì)過氧化物陰離子水平及溶酶體酶的釋放等均具有抑制作用，從而有效抑制炎癥反應(yīng)，降低ERCP 術(shù)后急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。而硝酸甘油在臨床上主要作為血管平滑肌舒張劑應(yīng)用于冠心病等疾病的治療，但其對(duì)于平滑肌痙攣亦可發(fā)揮舒張作用，因此可對(duì)Oddi 括約肌發(fā)揮松弛效果，緩解Oddi 括約肌在ERCP 術(shù)中因受刺激而收縮痙攣后產(chǎn)生的張力，從而緩解乳頭水腫，降低胰管內(nèi)壓力，進(jìn)而促進(jìn)胰液排泄，使乳頭膽汁盡可能保持在高流量狀態(tài)；同時(shí)其通過對(duì)胃腸道內(nèi)的膽道系統(tǒng)平滑肌發(fā)揮舒張作用，也可以幫助降低膽管壓力，促進(jìn)胰液流通，從而有效降低ERCP 術(shù)后急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且硝酸甘油使用途徑為舌下含服，用藥方式簡(jiǎn)便、安全，并不影響ERCP 術(shù)的插管等操作。同時(shí)研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證實(shí)了加用硝酸甘油預(yù)防ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的有效性和安全性，此結(jié)果與何小建等[19]的研究結(jié)果較為一致，該研究認(rèn)為ERCP 術(shù)前通過口服雙氯芬酸鈉，并在此基礎(chǔ)上舌下含服硝酸甘油，可發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、疏導(dǎo)胰液的作用，二者聯(lián)合，有效降低血清淀粉酶水平，降低高淀粉酶血癥及急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)對(duì)ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的預(yù)防效果。同時(shí)兩者給藥方式也較為安全，可降低對(duì)胃腸道的刺激作用，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，硝酸甘油舌下含服與雙氯芬酸鈉口服用藥聯(lián)合作用，可有效降低ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且給藥方式也較為安全，故具有臨床推廣價(jià)值。