慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥的研究進展

謝燦輝 黃丹 黎東明

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱為慢阻肺，是一種以持續呼吸道癥狀和不完全可逆氣流受限為特征的可以治療和預防的慢性呼吸系統疾病[1]。肌少癥是COPD 的常見合并癥，具體表現為與年齡增長相關的骨骼肌質量下降伴有肌肉力量下降和/或活動能力減退的老年綜合征[2]。據統計，中國社區老年人的肌少癥患病率高達12%[3]。在國外一項研究發現，穩定期COPD 中肌少癥的患病率為14.5%，且患病率隨著年齡、GOLD 分級增加而上升[4]；而我國目前尚未有COPD 合并肌少癥患病率的調查報告。由于COPD 合并肌少癥的研究較少且臨床上重視度不足，本文對現階段COPD 合并肌少癥的研究進展進行綜述，以期為后續研究及臨床診治提供一定的參考價值。

1 肌少癥篩查及診斷

目前常用的肌少癥篩查工具主要為SARC-F 問卷、SARC-CalF 問卷及小腿圍（calf circumference，CC）測量[2，5]，其中以SARC-F 問卷最為常用。SARC-F 問卷從肌肉力量、行走能力、端坐起立試驗、爬樓試驗及1 年內跌倒史5 個方面進行篩查，問卷評分≥4 分則提示肌少癥高風險[6]，但SARC-F問卷具有特異性高而敏感性低的缺點[7]。亞洲肌少癥工作組（asian working group for sarcopenia，AWGS）認為男性CC＜34 cm，女性CC＜33 cm 預示患有肌少癥風險增加[2]。SARC-CalF 問卷則通過聯合SARC-F 問卷及CC 進行評分，從而提高篩查肌少癥的陽性率[8]。此外，AWGS 還提出可疑肌少癥的概念用于社區早期識別肌少癥，概念定義為低肌肉力量伴或不伴低活動能力。診斷為可疑肌少癥的患者需在初級醫療機構的幫助下接受生活方式干預及健康教育，并盡快轉診至上級醫院確診[2]。

具備肌肉力量及肌肉質量下降這兩個條件即可診斷為肌少癥，同時合并有活動能力下降則為重度肌少癥。目前主要依靠握力測試評估肌肉力量，6 米步行速度測試、5 次端坐起立試驗或簡易機體功能評估法評估活動能力，計算機斷層掃描、磁共振成像、雙相能X 線吸收測量法或生物電阻抗分析評估肌肉質量[2，5]。

2 COPD與肌少癥的相互影響

據數據顯示，COPD 患者中肌少癥的患病率為健康人群的2 倍，且隨著COPD 病情嚴重程度加重逐步升高，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中肌少癥患病率更高[9-12]。研究還發現肌少癥使COPD 患者的肺功能及運動能力更差、氣流受限程度更重、住院時間更長[9，13]。此外，肌少癥及其相關指標如低肌肉質量、低握力和低身體活動能力均可導致COPD 患者2 年死亡率顯著增加[13]。值得注意的是，肌少癥也可導致COPD 患者罹患非酒精性肝病、代謝綜合征、骨質疏松的風險增加[14-16]。COPD 頻繁急性加重可使患者病情進展加速，預后差，死亡率增高，還可導致COPD 患者肌肉質量及肌肉功能持續下降[1，17]。較低的肌肉力量也預示著COPD 患者急性加重的風險增加[18-19]；然而，Yang等[20]發現去脂體重指數、骨骼肌質量指數對COPD患者急性加重風險無顯著影響，因此，肌肉力量預測急性加重風險的能力可能優于肌肉質量[5]。以上均提示COPD 與肌少癥可能是一種相互促進從而導致惡性循環的關系。

3 發病機制

3.1 神經肌肉接頭退化 當一個運動神經元喪失時，由該運動神經元支配的肌纖維則不再受其支配，該過程稱為去神經支配。為了代償這一過程，失去運動神經元支配的肌纖維會發出趨化信號誘導殘余運動神經元進行重新支配，這一動態過程可稱之為神經再支配。神經再支配會隨著衰老逐步受損，使得去神經支配的肌纖維逐漸減少，這一現象在Ⅱ型肌纖維中尤為明顯，從而導致肌肉力量和肌肉質量的下降[21-23]。Kapchinsky 等[24]在COPD 患者中觀察到明顯的肌纖維去神經支配，且在低肌肉質量患者中去神經支配的肌纖維誘導神經再支配的能力遠低于肌肉質量正常的患者。此外，Kapchinsky 等[24]還發現小鼠吸煙模型的神經肌肉接頭顯著變性，這一結果提示長期吸煙可能是COPD 患者肌纖維反復去神經支配的重要因素。Karim 等[25]發現COPD 患者在肺康復期間可通過血清聚蛋白C 末端片段-22、腦源性神經營養因子和膠質細胞系源神經營養因子這3 種神經肌肉接頭變性的生物標志物準確評價患者的肌少癥。由此可見神經肌肉接頭退化對COPD患者肌少癥有重要影響，但尚不清楚神經肌肉接頭退化是在肌少癥之前還是之后出現，同時了解神經肌肉接頭退化的分子基礎也十分必要，這對尋求新的治療方法有至關重要的作用。

3.2 肌肉蛋白質合成與代謝失衡 肌纖維的萎縮或肥大主要取決于肌肉蛋白質的含量，研究顯示超過80%的肌肉干重由蛋白質組成[26]。Adbulai 等[27]認為在COPD 患者中自噬-溶酶體途徑及泛素蛋白酶體途徑是肌肉蛋白質水解的主要方式，其中以泛素蛋白酶體途徑為主要驅動力。與之相反的是，GHIGF-1/AKT/mTOR 軸可能通過AKT 介導的叉頭狀轉錄因子（FOXO）負調節來減弱蛋白質分解。同時Doucet 等[28]在肌肉萎縮的COPD 患者中發現肌肉肥大信號通路過度表達可能是代償肌肉蛋白質降解的重要機制。值得注意的是，COPD 患者肌肉蛋白質丟失可能并不是蛋白質合成抑制同時降解增強所致，Kneppers 等[29]在COPD 患者中觀察到骨骼肌蛋白質合成和降解信號均增強。從這一角度講，肌肉蛋白質流失可能是肌肉蛋白質分解代謝及合成代謝均增強而合成代謝失代償所導致的結果。

3.3 線粒體功能障礙和氧化應激 在人體衰老過程中，由于線粒體融合、裂變功能紊亂會導致巨大線粒體的出現[30]。這種形態異常的線粒體不僅提供生物能量的效率低下而且增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生。由巨大線粒體產生的活性氧不僅會損害周圍組織，同時還會介導核因子κB（NF-κB）和FOXO 的激活從而刺激MuRF1、atrogin-1 的表達，最終激活泛素-蛋白酶系統引起肌肉蛋白降解。此外，由于線粒體裂變異常以及線粒體自噬過度激活最終導致線粒體崩解增加，破碎的線粒體會產生更多的ROS 從而通過上述機制加速肌肉蛋白分解[31]。現已證實在COPD 患者中可觀察到明顯的線粒體功能減退，具體改變為線粒體DNA（mtDNA）廣泛缺失、線粒體密度下降以及氧化酶活性降低，以上改變均可引起線粒體的氧化應激增強和線粒體含量降低，進而引起氧化型Ⅰ型肌纖維減少[32]。

3.4 自噬失調 自噬是人體內相對保守的一個降解途徑，可在衰老過程中清除異常的細胞器和受損的大分子，對肌少癥患者的肌肉再生有重要意義[33-34]。在衰老過程中，受損的細胞成分（如受損的線粒體）因清除障礙而不斷蓄積，從而導致大量ROS 的生成，最終導致自噬失衡。自噬維持肌肉蛋白質平衡需要一個微妙的平衡點，自噬功能減弱時會導致錯誤折疊的蛋白異常蓄積，而自噬功能增強則會導致細胞應激引起肌肉蛋白質分解加速，從而引起骨骼肌質量下降[35]。有研究對COPD 患者及健康對照組外周血單個核細胞（PBMCs）中的自噬水平進行比較，發現COPD 患者PBMCs 中的自噬水平（LC3Ⅱ/Ⅰ和beclin-1 水平）升高，與FEV1%pred 呈負相關性而與促炎細胞因子（IL-6、IL-8 和TNF-α）的循環水平呈正相關關系[36]。Puig-Vilanova 工作組研究表明，惡病質COPD 患者肌肉中的自噬標志物水平（包括超微結構自噬體計數）要高于健康對照組[37]。Guo 等[38]發現在穩定期COPD 患者的運動肌肉中自噬顯著增強，且自噬程度與肌肉萎縮和肺功能損害的嚴重程度相關。然而自噬是一個復雜的生物反應過程，它與細胞凋亡、增殖、炎癥等多種生物效應相交叉，且自噬在同一個體不同組織中的生物學效應也有所不同。因此，自噬在COPD 患者并發肌少癥的作用尚未完全清楚，仍需進一步研究。

4 COPD合并肌少癥的治療

如上所述，COPD 和肌少癥二者相互影響。針對COPD 合并肌少癥的治療方案主要以二者的病理生理機制為基礎，進行綜合管理，目前關于COPD合并肌少癥的治療主要集中以下三個方面的內容。

4.1 運動鍛煉 目前觀點認為肌少癥的運動療法應是以阻力訓練為基礎。阻力訓練是指通過借助啞鈴、彈力帶、自身體重等產生阻力對抗骨骼肌收縮的運動療法，該療法對肌肉質量、肌肉力量及活動能力均有積極影響[39]。已有高質量證據證明肺康復治療可有效改善COPD 患者呼吸困難、運動能力及生活質量，而運動鍛煉是COPD 患者肺康復療法的重要組成部分[1]。關于COPD 肺康復和肌少癥二者的運動療法有許多重疊的地方，但是有需額外注意的地方。COPD 患者肺功能較差，運動時需額外關注血氧飽和度變化情況。其次由于環境污染，空氣中飄浮的顆粒物質可能加重某些患者的肺部疾病，故建議COPD 患者進行室內運動[40]。

4.2 營養支持 COPD 患者往往會因高代謝、蛋白質消耗增強而導致營養不良，而且在急性加重住院期間會因食欲不振而導致攝入量減少，從而導致肌肉質量流失[41-42]。故在加強運動鍛煉的同時保證充足的蛋白質攝入也顯得尤為重要，但目前關于合并肌少癥的COPD 患者每日蛋白質攝入水平尚未達成共識。韓國老年醫學會和韓國營養學會專家共識建議老年人蛋白質攝入量為1.2 g/（kg·d）以用于預防肌少癥[43]。對于COPD 合并肌少癥的患者營養支持不能僅滿足于補充蛋白質。Rondanelli 等[44]研究發現，在適量運動的基礎上補充乳清蛋白、必需氨基酸及維生素D 對改善肌少癥患者肌肉質量及肌肉力量具有積極作用。盡管文獻[45]研究顯示血清維生素D 水平與肌肉質量和肌肉力量下降獨立相關，但是通過補充維生素D 預防和治療肌少癥中的確切作用仍不確定，需要進一步研究。文獻[46]研究發現，補充維生素D 可有效降低COPD 患者病情惡化發生率，從這一角度講補充維生素D 對COPD 患者肌少癥的治療可能有益。盡管人體可通過曬太陽、膳食來補充維生素D，但由于現代人戶外活動減少，陽光照射易受氣候影響，而且富含維生素D 的食物并不多，所以上述療法效果難以確定，因此推薦患者口服維生素D 補充劑進行額外補充[47]。

4.3 藥物治療 較低的睪酮水平與肌肉力量及肌肉質量下降存在明顯的相關性。低劑量的睪酮可以促進蛋白質合成，而高劑量的睪酮可刺激骨骼肌衛星細胞增殖[48]。Atlantis 等[49]研究發現，男性COPD患者睪酮水平低于正常人，睪酮治療可改善其運動能力。近年來，越來越多人關注到選擇性雄激素受體調節劑在改善肌肉功能障礙的作用。相對于睪酮，選擇性雄激素受體調節劑可特異性改善肌肉質量且副作用更少[48-51]。比馬魯單抗是一種單克隆抗體，可阻斷激活素Ⅱ型受體從而促進肌肉生長和蛋白質的合成代謝。研究顯示，比馬魯單抗治療超過16 周可促進肌少癥患者肌肉質量、肌肉力量以及功能的恢復[52]。然而Polkey 等[53]研究發現，在COPD 患者中比馬魯單抗僅改善了肌肉質量，而活動能力并沒有得到改善。綜上，關于藥物治療COPD 合并肌少癥的研究尚未成熟，仍需進一步研究。

5 小結

COPD 患者并發肌少癥是多個因素相互作用、互為因果、共同作用所導致的。然而目前關于COPD 合并肌少癥的發病機制、患病因素及診療方案尚未完全明確，仍需要開展進一步的研究。臨床醫師在COPD 患者中早期識別肌少癥可有效緩解病情、改善預后、減輕醫療負擔。