康柏西普1+PRN和3+PRN方案治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的效果比較*

汪彬 屈曉勇 歐陽君

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）有干性和濕性之分，干性者眼底后極部多見玻璃膜疣，后期眼底脈絡(luò)膜毛細(xì)血管有地圖樣萎縮，濕性者眼底后極部多有出血癥狀[1-2]。濕性AMD 患者則與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的高表達(dá)具有緊密的相關(guān)性，而康柏西普在多項(xiàng)研究中均顯示具有極好的抗VEGF-A 效果，但由于康柏西普的治療需要經(jīng)睫狀體平坦部對(duì)玻璃體腔內(nèi)注射，這會(huì)對(duì)眼球造成較大的刺激，隨著治療次數(shù)的增多，患者的治療風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增大，且多次治療造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然較大[3-4]。本研究對(duì)九江市第一人民醫(yī)院收診的87 例（87 眼）患者進(jìn)行回顧性分析，觀察行康柏西普1+PRN、3+PRN 治療是否會(huì)對(duì)安全性、治療效果產(chǎn)生不同的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019 年6 月-2020 年6 月收診的濕性AMD 患者87 例（87 眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往未使用抗VEGF 藥物；（2）眼底血管造影有脈絡(luò)膜新生血管病灶；（3）非復(fù)發(fā)性糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）；（4）全程配合，資料完整；（5）既往有23G、25G 等玻璃體切割手術(shù)；（6）病灶范圍低于30 mm2；（7）血壓、血糖經(jīng)控制在治療期間穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）需手術(shù)治療；（2）病灶大量纖維化；（3）合并其他眼病（如黃斑裂孔、病理性近視、糖尿病性眼病等）；（4）嚴(yán)重近視（低于0.1）；（5）治療前半年內(nèi)視力下降明顯，或有嚴(yán)重屈光間質(zhì)渾濁。根據(jù)治療方法分為觀察組（43 例43 眼，行康柏西普1+PRN 方案），對(duì)照組（44 例44 眼，行康柏西普3+PRN 方案）。該研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)兩組患者行術(shù)前常規(guī)檢測(cè)，以裂隙燈觀察患者眼部情況，記錄黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）、中心區(qū)視網(wǎng)膜容積（central subfield volume，CSV），采用早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）視力表記錄最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）。檢查過程均在眼科科室中完成，由同一組醫(yī)師以相同儀器執(zhí)行。檢查在術(shù)前3 d 開始，每日滴左氧氟沙星滴眼液[生產(chǎn)廠家：中山萬漢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203122，規(guī)格：5 mL∶24.4 mg（按C18H20FN3O4計(jì)）/盒]3、4 次。3 d 后醫(yī)師檢查患者的眼壓等，確定患者能接受手術(shù)后，將患者送入無菌手術(shù)室。手術(shù)過程中，醫(yī)師幫助患者保持平臥位，并為其散瞳和眼表面麻醉，確定完成麻醉后為患者在患側(cè)眼鼻下方入針，距離為角膜緣3～4 mm處，垂直于鞏膜入針并注射康柏西普（生產(chǎn)廠家：成都康弘生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL/支）0.5 mL，并以紗布覆蓋患側(cè)眼，持續(xù)觀察6 h，若患者無任何異常后方可結(jié)束觀察。藥物注射后1 周內(nèi)患者需要每日行左氧氟沙星滴眼液滴眼，若有不適需及時(shí)復(fù)診，患者每月復(fù)診一次。對(duì)觀察組患者進(jìn)行1 次康柏西普注射治療，對(duì)照組患者進(jìn)行3 次或3 次以上康柏西普注射治療，注射治療前對(duì)淚道先進(jìn)行沖洗再進(jìn)行表面麻醉后再次使用碘伏沖洗，垂直于鞏膜入針并注射康柏西普，每次0.5 mL，兩組患者均接受為期1 年的隨訪，期間患者若有以下任一癥狀反應(yīng)，次月需要再次注射，并且分別記錄兩組患者首次、二次、三次、四次給藥間隔時(shí)間，癥狀反應(yīng)包括：（1）CRT 增加不低于100 μm 或ETDRS 表顯示BCVA 下降大于5 個(gè)字母；（2）有新的脈絡(luò)膜新生血管病灶生成；（3）視網(wǎng)膜、黃斑有出血或玻璃體腔內(nèi)有積血；（4）視網(wǎng)膜發(fā)生囊樣改變或加重。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 本次研究中對(duì)兩組患者治療前和治療3、6、12 個(gè)月的BCVA、CRT 及CSV指標(biāo)變化進(jìn)行組內(nèi)治療前后比較及組間不同時(shí)間點(diǎn)比較，其中采用ETDRS 表檢測(cè)BCVA，CSV、CRT采用光相干斷層掃描檢測(cè)并統(tǒng)計(jì)兩組治療12 個(gè)月內(nèi)康柏西普注射總次數(shù)及不良事件發(fā)生例次（不良事件包括眼內(nèi)炎癥、眼壓異常、眼內(nèi)出血、球結(jié)膜下出血，出現(xiàn)一項(xiàng)不良癥狀算1 例）。記錄兩組患者首次、二次、三次、四次給藥間隔時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組治療效果比較 兩組BCVA、CRT 及CSV在治療3、6、12 個(gè)月后均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間各時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較（）

表2 兩組治療效果比較（）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.3 兩組注射總次數(shù)、不良事件發(fā)生例次比較 兩組注射總次數(shù)、不良事件發(fā)生例次比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組注射總次數(shù)、不良事件發(fā)生例次比較（）

表3 兩組注射總次數(shù)、不良事件發(fā)生例次比較（）

2.4 兩組給藥間隔比較 兩組首次、二次、四次給藥間隔時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組三次給藥間隔時(shí)間明顯較對(duì)照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組給藥間隔比較[d，（）]

表4 兩組給藥間隔比較[d，（）]

3 討論

濕性AMD 的發(fā)生機(jī)制與視網(wǎng)膜及周圍血管自由基增多，以及VEGF 的高表達(dá)具有密切聯(lián)系，由于過量的氧自由基長期存在于視網(wǎng)膜周圍，導(dǎo)致過量的視錐細(xì)胞損傷，色素上皮細(xì)胞無法完全清理死亡的視錐細(xì)胞及相應(yīng)脫落的外節(jié)盤膜[5]，久之造成堆積形成玻璃膜疣，而玻璃膜疣又會(huì)造成Bruch膜損傷，并且在這個(gè)過程中，受氧化、炎癥反應(yīng)影響，患者體內(nèi)的VEGF 的表達(dá)量也會(huì)迅速升高，兩者結(jié)合致使脈絡(luò)膜的毛細(xì)血管異常向外生長，最終導(dǎo)致正常解剖結(jié)構(gòu)失調(diào)，損傷周圍細(xì)胞，誘發(fā)和加重濕性AMD，隨著病癥的加重，患者還有可能發(fā)生視網(wǎng)膜下出血或玻璃體腔內(nèi)積血，加重患者的視功能障礙[6-7]。

本次研究中兩組患者使用的康柏西普具有良好的抗VEGF 效果[8]，在病灶（玻璃體腔）內(nèi)注射1 次可持續(xù)發(fā)揮30 d 的效果，這個(gè)過程其能與VEGF 的所有亞型特異性結(jié)合，從而將VEGF 的表達(dá)量控制在較低的水平，隨著VEGF 水平的降低，脈絡(luò)膜毛細(xì)管增生會(huì)相應(yīng)地減退[9-10]。康柏西普的效果在多項(xiàng)研究中均得到肯定，反饋均顯示在接受康柏西普治療后，患者的濕性AMD 癥狀能夠得到有效控制，持續(xù)應(yīng)用下可改善病癥。但目前對(duì)于持續(xù)用藥次數(shù)存在一定的爭議，原因其一在于康柏西普持續(xù)治療給予患者的經(jīng)濟(jì)壓力仍然較大，多數(shù)患者無法負(fù)荷，其二則在于用藥會(huì)對(duì)玻璃體、睫狀體等造成刺激，增大相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率[11-12]。

本次研究旨在找出療效與用藥次數(shù)的平衡點(diǎn)，在持續(xù)12 個(gè)月隨訪中發(fā)現(xiàn)，兩組患者的視力、黃斑厚度、新生血管范圍均在不斷地降低或改善，分析認(rèn)為，隨著康柏西普的使用，VEGF 表達(dá)量迅速下降，相同治療后取得的療效也基本一致，并且由于初期病灶范圍更廣、影響更大，患者治療3、6 個(gè)月后的改善幅度明顯較大，而隨著表面病灶的清除，造成的影響小，后期的治療進(jìn)展較為緩慢，但康柏西普能長期存在人體，在藥物作用期內(nèi)，增加用藥次數(shù)，用藥劑量起到的效果有限，因此兩組患者的BCVA、CRT 及CSV 在各時(shí)間點(diǎn)的差異均較小。相關(guān)研究顯示，70%左右的患者在首次用藥后病癥便能得到改善，后續(xù)用藥多為穩(wěn)定治療效果[13]。本次研究中，兩組患者的用藥次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析認(rèn)為，這與Yang 等[14]研究中指出濕性AMD具有難治性和高復(fù)發(fā)性有關(guān)，其研究中部分患者連續(xù)接受6 次抗VEGF 治療后仍有復(fù)發(fā)，在停藥后再次發(fā)生積液。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生例次差異小與眼部用藥次數(shù)少，受到的刺激較小有關(guān)，可能也與兩組患者在科室接受注射時(shí)醫(yī)師為同一團(tuán)隊(duì)，起伏較小，經(jīng)驗(yàn)豐富有關(guān)。本次研究對(duì)兩組患者的前4 次用藥間隔時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和觀察，發(fā)現(xiàn)兩組首次、二次、四次給藥間隔時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組三次給藥間隔時(shí)間明顯較對(duì)照組長，差異顯著，分析認(rèn)為，兩組首次、二次給藥間隔時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因是由于患者需在1 個(gè)月左右分別用藥1 次以鞏固療效，但在第三次時(shí)，觀察組患者進(jìn)行藥物注射是在患者再次出現(xiàn)臨床癥狀后，而對(duì)照組需連續(xù)3 個(gè)月給藥，因此觀察組三次注射時(shí)間長于對(duì)照組，第四次用藥時(shí)兩組均為患者再次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，因此差異較小[15-17]。

綜上所述，對(duì)濕性AMD 患者采用康柏西普進(jìn)行治療時(shí)，執(zhí)行1+PRN 和3+PRN 治療均能保障療效和安全性，且不同的治療方案對(duì)于藥物使用次數(shù)并無明顯影響，因此在對(duì)患者執(zhí)行按需治療即可。