不同劑量雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床效果*

毛蕾

黃斑變性是一種由高齡、遺傳、光損傷等多種危險因素引起的位于眼部視網膜處的黃斑萎縮或代謝異常，是導致視力異常的常見眼科疾病之一[1]。而濕性年齡相關性黃斑變性被公認為是可嚴重損害視力的一種黃斑變性，與脈絡膜新生血管形成密切相關[2]。抑制新生血管藥物廣泛用于治療濕性年齡相關性黃斑變性，其中雷珠單抗這一抗血管內皮生長因子藥物較為常見，抑制新生血管生成的效果較好，盡管如此，患者仍存在復發的可能[3]。然而，關于雷珠單抗的使用劑量尚未形成統一定論，原因在于使用劑量過小，影響治療效果，而使用劑量過大，可能增加并發癥的發生[4-5]。現階段，國內學者普遍支持0.5 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關性黃斑變性，雖然有效性及安全性均尚可保證，但整體療效仍有較大的進步空間，能否增加至1.0 mg，有效性和安全性如何，缺乏多中心大規模前瞻性對照研究支持，相關的研究亦鮮有報道。對此，本研究采取前瞻性對照研究，比較不同劑量雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床效果，目的在于為進一步合理使用雷珠單抗，提高濕性年齡相關性黃斑變性的治療水平提供證據支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2020 年8 月新余市人民醫院收治的88 例（88 眼）濕性年齡相關性黃斑變性患者。納入標準：（1）年齡65～80 歲；（2）符合濕性年齡相關性黃斑變性的診斷標準，且經眼部專科檢查、影像學檢查確診[6]；（3）擬接受雷珠單抗玻璃體腔注射治療；（4）均為單眼。排除標準：（1）合并青光眼、白內障、病理性近視等其他眼科疾病；（2）合并嚴重的糖尿病、高血壓；（3）復發性濕性年齡相關性黃斑變性；（4）有雷珠單抗治療史。采用隨機數字表法將患者分為A組和B組，各44 例（44 眼）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知悉研究內容，簽署知情同意書，配合治療和隨訪。

1.2 方法 兩組患者術前3 d 使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液（生產廠家：長春迪瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103347，規格：5 mL∶15 mg）滴眼，1～2 滴/次，4 次/d，以防治感染；術前1 h使用托吡卡胺滴眼液（生產廠家：江西珍視明藥業有限公司，批準文號：國藥準字H36020129，規格：6 mL∶15 mg）擴瞳，1 滴/次，每10 分鐘一次，共6 次；鹽酸丙美卡因滴眼液（生產廠家：比利時s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，批準文號：國藥準字H20160133，規格：15 mL∶75 mg）1～2 滴局部麻醉，生理鹽水局部沖洗，均接受雷珠單抗（生產廠家：瑞士Novartis Pharma Stein AG，批準文號：注冊證號S20170003，規格：10 mg/mL）玻璃體腔注射治療，在每次治療劑量的選擇上，A組予以0.5 mg/次，B組予以1.0 mg/次，每月注射1 次，1～3 次，使用一次性無菌胰島素注射器抽取雷珠單抗，垂直進入玻璃體腔，緩慢地注入雷珠單抗，拔出針頭后局部壓迫注射口，穿刺前房吸取房水，以降低眼壓，術后常規預防感染、包扎等對癥處理。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前及治療后3 個月的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、視網膜黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、視網膜電圖（electroretinogram，ERG）中a 波振幅、b 波振幅、視網膜中央動脈血流動力學指標[收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指數（resistance index，RI）]及治療相關并發癥（眼內壓升高、結膜出血等）發生情況。使用Stratus OCT 3000 光學斷層掃描儀[卡爾蔡司光學（中國）有限公司]掃描檢測CMT，檢測時指導患者選取坐位，下頜置于頜架，調節頜架高度，以內注視方法注視OCT 掃描儀鏡頭，進行CMT 檢測。使用羅蘭RETI-Port/Scan 21 眼科超聲診斷儀（德國羅蘭）進行ERG 檢測，散瞳及眼球表面麻醉后，以酒精棉球及磨砂膏清潔額頭及兩側顳部，涂抹導電膏，參考電極貼于兩側顳部，記錄電極貼于下眼瞼外三分之一瞼結膜面，移動下頜架至刺激屏幕，雙眼注視前方標記，提醒患者注視中央固視點，記提取一階段反應的波形圖。血流動力學指標使用GE Logiq7 型彩色多普勒超聲診斷儀（德國GE）檢測，取患者平臥位，輕閉雙眼后探頭輕觸上瞼水平掃查，記錄視網膜中央動脈血流動力學指標。以回院復診或電話聯系的方式隨訪12 個月，統計復發情況，復發判定：接受治療后黃斑區視網膜積液消失，視力穩定，無新發脈絡膜新生血管（choroid neovascularization，CNV）或出血，但治療停止后，在隨訪期間出現新發CNV 或出血現象，伴或不伴視力改變[7]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0 軟件處理實驗數據，符合正態分布且方差齊性的計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 A組男21 例，女23 例；年齡65～80 歲，平均（67.12±4.06）歲；病程0.4～7 年，平均（1.72±0.42）年；左眼26 眼，右眼18 眼。B組男22 例，女22 例；年齡65～80 歲，平均（68.05±3.94）歲；病程0.5～8 年，平均（1.68±0.39）年；左眼24 眼，右眼20 眼。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組各項療效觀察指標比較 治療前，兩組BCVA、CMT、a 波振幅、b 波振幅比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后3 個月，兩組BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于治療前，CMT 均低于治療前，且B組BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于A組，CMT 低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組各項療效觀察指標比較（）

表1 兩組各項療效觀察指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組眼血流動力學指標比較 治療前，兩組PSV、EDV、RI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后3 個月，兩組PSV、EDV 均高于治療前，RI 均低于治療前，且B組PSV、EDV均高于A組，RI 低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組眼血流動力學指標比較（）

表2 兩組眼血流動力學指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組并發癥發生率和復發率比較 兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。B組復發率低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組并發癥發生率和復發率比較[例（%）]

3 討論

濕性年齡相關性黃斑變性的發生、發展均與脈絡膜生成新生血管有關，雷珠單抗可靶向地減弱血管內皮生長因子的作用，最終抑制新生血管形成，延緩病情進展，改善視力[8]。一直以來，臨床普遍以0.5 mg 雷珠單抗作為治療濕性年齡相關性黃斑變性的劑量，該劑量的安全性及有效性均在臨床實踐中得到肯定。然而越來越多研究認為，對于部分伴色素上皮脫離或其他的難治性病灶患者，予以0.5 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療無法顧及全部病灶，藥物濃度不足，術后復發率較高，原因在于跨越視網膜色素上皮，到達新生血管病灶的藥量較少[9-11]。近年來，有研究顯示，增加雷珠單抗的使用劑量，濕性年齡相關性黃斑變性的治療效果隨之提高，克服了因雷珠單抗用量不足而未能阻止新生血管出現的這一問題[12]。由此可見，合理增加雷珠單抗的使用劑量，有望在提高濕性年齡相關性黃斑變性的療效上取得突破性進展。然而在濕性年齡相關性黃斑變性患者接受雷珠單抗的治療過程中，始終面臨著眼內炎癥、眼內壓升高、外傷性白內障等并發癥，雷珠單抗使用劑量能否增加至1.0 mg，國內絕大多數學者對此仍持謹慎態度[13-14]。

ERG 中的a 波反映了視網膜感光細胞層功能，b 波主要反映視網膜內核層功能，其振幅與視細胞在網膜的分布一致，波幅的下降考慮為視細胞的功能損害。在本研究中，B組治療后3 個月BCVA、a波振幅、b 波振幅均高于A組，CMT 小于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠單抗在提高濕性年齡相關性黃斑變性患者視力、減小CMT 上具有優勢，與1.0 mg 雷珠單抗能增強對血管內皮生長因子的抑制作用，調控視網膜屏障的通透性，促進滲出液吸收，減輕視網膜水腫有關[15-16]。有研究認為，1.0 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關性黃斑變性，可能增加治療相關并發癥的發生率[17]。然而本研究A組與B組的治療相關并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；這可能與本研究嚴格手術適應證和手術操作有關。有研究表明，部分濕性年齡相關性黃斑變性患者的病情反復發作，很可能與雷珠單抗的治療劑量不足有關[18]。從本研究表3 結果可知，B組復發率低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；與趙度然等[19]的研究結果相似，提示1.0 mg 雷珠單抗更易達到病灶，增強對血管內皮生長因子的減弱效果。值得注意的是，本研究發現B組治療后3 個月PSV、EDV均大于A組，RI 小于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠單抗在改善濕性年齡相關性黃斑變性患者眼部血流動力學上較0.5 mg 雷珠單抗具有顯著優勢，有助于調控視網膜的血液供應，促進沉積在黃斑區視網膜下的滲出物和血液吸收，進而改善視力[20-21]。

綜上所述，0.5 mg 和1.0 mg 兩種劑量雷珠單抗玻璃體腔注射均可有效治療濕性年齡相關性黃斑變性，后者在提高視力、減小CMT 厚度上具有優勢，可能與改善眼血流動力學有關，且安全性尚可，值得推廣應用。當然，本研究樣本量不多，未將雙眼病變的患者納入研究，缺乏長期隨訪數據，有待日后改進上述不足，深入分析不同劑量雷珠單抗治療對患者遠期預后的影響。