中醫藥治療慢性腎臟病睡眠障礙研究進展

張娜，陳瓏

1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210004

睡眠障礙表現為睡眠-覺醒過程中的各種功能紊亂。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者中，睡眠障礙可大致分為5種類型：失眠、不寧腿綜合征、日間嗜睡、睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)、周期性肢體運動障礙[1]。

1 慢性腎臟病患者的睡眠狀況

自1990年以來，全球慢性腎臟病患病率持續上升，2017年全球慢性腎臟病患病率約為9.1%。1990年至2017年，全球全年齡CKD死亡率增加了41.5%[2]。2012年，CKD患者死亡率占全球的1.3%[3]。有研究表明，睡眠欠佳會增加CKD的發病概率[4]。隨著時間推移，較多的睡眠碎片和較短的睡眠時間都與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，eGFR)的急劇下降和蛋白尿的升高密切相關[5]。睡眠障礙與慢性腎病患者全因死亡率增加顯著相關[6]，晚期CKD伴有睡眠呼吸暫停，患者死亡風險增加了2倍[7]。宋欣芫等[8]將225例透析前CKD患者根據匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index，PSQI)總分分為睡眠障礙組和無睡眠障礙組，采用PSQI及健康調查量表36分析患者睡眠及生活質量。結果顯示，透析前CKD患者睡眠質量顯著低于一般人群，主要影響因素為夜間如廁、易醒或早醒、入睡困難等。

2 慢性腎臟病患者睡眠障礙的影響因素

2.2 西醫對CKD患者睡眠障礙的病因探討CKD患者睡眠障礙的發病機制復雜，可能與患者體內毒素、體液超負荷、炎癥狀態、腎性貧血、脂質代謝異常、褪黑素分泌減少、鈣磷代謝紊亂及酸堿平衡失調等因素有關[9]。其中，不寧腿綜合征的發生可能與遺傳性易感患者腦內鐵缺乏繼發的多巴胺代謝異常有關[10]。Guney等[11]通過PSQI及脈搏波傳導速度來評估199例透析前患者，結果發現，透析前患者的睡眠質量與動脈粥樣硬化危險因素存在相關性。程冰封[12]采用PSQI及歐洲五維量表評估104例CKD患者的睡眠質量，結果發現，年齡、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分是預測慢性腎臟病患者是否會發生睡眠障礙的有效風向標，氫氣吸入可升高CKD患者血尿中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低血尿8-羥基脫氧鳥苷水平，降低血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(nterleukin，IL)-6的表達，進而改善患者氧化應激及微炎癥狀態，提高睡眠質量和生活質量。

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，iPTH)和鈣磷代謝紊亂是導致CKD患者睡眠障礙的危險因素。iPTH分泌亢進和鈣磷代謝紊亂導致并加重腎性骨病，引起皮膚瘙癢、骨痛等癥狀，進而影響睡眠質量。王一方[13]對175例持續非臥床腹膜透析患者進行橫斷面研究，分析貝克憂郁量表-Ⅱ積分、SAS焦慮量表積分、PSQI評分，結果發現，PSQI與血紅蛋白、總Kt/V呈負相關，與iPTH、貝克憂郁量表-Ⅱ、SAS積分呈正相關，且血全段iPTH>600 pg·mL-1的患者更易出現睡眠障礙。杜書同等[14]對16例維持性血液透析患者行甲狀旁腺切除術，觀察手術前后血清鈣離子濃度、血清磷離子濃度、甲狀旁腺激素及PSQI變化，結果顯示，甲狀旁腺切除術后患者睡眠質量顯著改善。此外，體質量指數、eGFR水平也是CKD患者中重度睡眠呼吸障礙發生的重要影響因素[15]。

CKD非透析患者睡眠障礙還與患者自身心理因素有關。有研究表明[16]，隨著腎功能下降及年齡增長，CKD患者焦慮抑郁狀態逐年加重。王娜等[17]分析43例抑郁癥患者的腦源性神經營養因子前體、甲狀腺激素水平及漢密爾頓抑郁量表24項等，結果顯示，抑郁癥患者更易出現焦慮及睡眠障礙，表明抑郁癥狀與非透析CKD1-5期患者的睡眠質量相關[18]。

3 慢性腎臟病患者睡眠障礙的治療

目前，關于改善CKD患者睡眠障礙的西醫臨床證據較少[19]，而中醫對睡眠障礙的認識及干預治療經驗豐富，可供借鑒。

3.1 辨證論治

3.1.1 交通心腎陰陽《靈樞·口問》曰：“衛氣晝日行于陽，夜半則行于陰，陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣。”順應自然的陰陽變化是寤寐的最佳狀態。失眠的病因病機主要是在內外邪氣的影響之下，衛氣運行失常，入夜卻不能入于陰經。《內經知要》有言：“腎者水也，水中生氣，即真火也。心者火也，火中生液，即真水也。陰中有陽，陽中有陰，水火互藏，陰陽交體。”表明心腎相交是一種水火互藏、陰陽交體的和合狀態。腎水上濟心火，使心火不亢；心火下潛腎水，使腎水不寒[20]。有學者亦提出，心腎相交模型是實現人體睡眠的內在必然邏輯[21]，采用半夏秫米湯治療可決瀆壅塞，使經絡大通，陰陽和得[22]。國醫大師朱良春提出半夏枯草煎為治療頑固性失眠的基本方[23]，《醫學秘旨》曰：“蓋半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，是陰陽配合之妙也。”方中夏枯草蓋稟純陽之氣，得陰氣則枯。半夏生于五月，根成于八月，此時正是陰陽二氣的盛衰變化的時機[24]。后世醫家也用薏苡仁代秫米，滲中焦痰飲，暢達心腎陰陽變通之路。王琦認為，失眠的病機為陰陽失交、營衛失和，自擬以夏枯草、清半夏、百合、紫蘇葉組成的交合安魂湯以交合陰陽[25]。此乃《侶山堂類辨》之意：“百合花朝開夜合，紫蘇葉朝挺暮垂，因悟草木之性，感天地之氣而為合開者也。”有學者提出，失眠的病機為營分受病，精血不足，腎水不能上濟心火，運用清營透熱法，組丹參、玄參、遠志之調神藥以滋水泄火、交通心腎[26]。

3.1.2 顧護脾胃中土脾胃溝通上下，為氣機升降之樞，氣血生化之源，氣血是人體各種生命活動的基礎[27]。《醫學求是》云：“中氣旺則脾升胃降，中氣敗則脾郁胃逆，四象失其運行。”可知人體全身之氣機、精微之化生依賴脾胃調和充養。不寐更當責之痰飲中阻，寒濕困中，中焦升降失常；或脾胃久病，氣血耗竭，不能化生營衛。路志正臨證重視調理脾胃納運，強調氣與水濕的關系，對于脾虛不運、痰濕壅滯者，常以六君子湯合滌痰湯或溫膽湯加減[28]。丁甘仁治療失眠提出“和胃化濁”和“養陰安神”二法，常用姜半夏、北秫米和胃，茯苓、佩蘭化濕醒胃，陳皮、白術燥濕健脾[29]。張元素言附子“大辛大熱，氣厚微薄，可升可降，陽中之陰，浮中有沉，無所不至。”章次公認為，安神藥效不佳時，可用桂枝、附子之類興奮藥溫化脾胃之濕[30]。新安王氏內科治療不寐時，氣血虛者常以歸脾湯化裁，痰熱擾神者以黃連溫膽湯加減[31]。王丹教授治療失眠時，擅用“分消走泄”法，健脾益腎時，多用黃芪、白術、山藥；利濕化濁時，多用竹茹、陳皮、茯苓等，效若桴鼓[32]。

3.1.3 暢達肝氣郁機肝體陰而用陽，人體氣機升降既需肝氣疏泄有時，更需魂之運動有序[33]。葉天士云：“肝陽獨行，乏陰和協而魂不藏，則寐不安。”陽浮于外，魂不入肝則不寐；肝藏血，血脈和利，則魂有所養而安臥。繆遵義治療不寐，多以龍骨、牡蠣、龜板等藥質沉潛陽、入肝安魂[34]。薛伯壽強調以調肝為中心治療失眠，臨證常與和法、清法、補法靈活結合，認為小柴胡湯有和解少陽、通達上下、開郁疏通之用[35]。《金匱要略·辨太陽病脈證并治》指出：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之。”思慮過度、外邪侵襲等致肝血虛耗，虛熱內生而發失眠。王平辨治失眠時重視五臟、調理氣血、安神為先，治療上常以酸棗仁湯滋陰養肝安神[36]。有研究表明，酸棗仁與延胡索配伍對肝郁型小鼠有調節神經遞質、鎮靜催眠的效果[37]。《丹溪心法》言：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。”于志強提出以“郁滯論”思想治療不寐等心系疾病，包括“無形之郁”和“有形之郁”，臨證“以開郁為先務”。肝氣不疏，肝郁乘脾可致不寐。不寐肝郁化火，可選清肝還魂煎、雙夏溫膽湯；若兼血瘀，可選化瘀還魂煎[38]。胡雯[39]將60例CKD3-4期肝郁脾虛患者分為治療組和對照組，治療組給予常規基礎治療和疏肝健脾方加減(黨參15 g，白術 15 g，醋柴胡10 g，白芍10 g，薏苡仁15 g，佛手10 g，茯神10 g，合歡花10 g，玫瑰花 10 g)治療，對照組給予常規基礎治療聯合艾司唑侖片，對比PSQI及中醫癥候分級量化表積分、治療前后的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、eGFR等的水平。結果表明，兩組在睡眠效率和日間功能等方面均有顯著改善。表明疏肝健脾法能有效改善患者睡眠障礙癥候，但對BUN、eGFR等的水平影響不明顯。

針刺治療慢性失眠癥的機制之一或是通過升高血清γ-氨基丁酸含量、抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活化[43]。李佳歡等[44]予手針及電針治療慢性失眠癥，取百會、神庭、印堂、神門(雙)、三陰交(雙)行調神針法，對照組取手三里(雙)、伏兔(雙)、飛揚(雙)行非有效穴淺刺法，結果顯示，治療組血漿褪黑素升高，皮質醇下降，療效顯著。劉麗莎等[45]對48只雄性大鼠進行隨機對照實驗，針刺組電針三陰交、神門、內關，結果顯示，針刺組可能通過降低谷氨酸/γ-氨基丁酸比值，改善睡眠結構。

針刺調理脾胃治失眠主要有“手足十二針”“腹針療法”“調理脾胃經驗方”3種方法[46]。曾歡等[47]采用薄氏腹針療法(中脘、下脘、氣海、關元及雙側滑肉門和外陵為基本處方)治療105例CKD非透析期失眠的患者，與常規每晚睡前給予服用艾司唑侖片比較療效，結果顯示，治療組與對照組PSQI評分均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3.3 艾灸療法艾灸可以溫通氣血、疏通經絡，使寤寐有節[48]。時明偉等[49]對40只SD大鼠進行分組建模，重灸組于背俞穴一次性灸至破潰或化膿，結果顯示，重灸可明顯抑制失眠模型大鼠下丘腦Orexin-A的蛋白表達，進而改善大鼠的睡眠質量。肖貝等[50]采用陰陽調理灸聯合耳穴撳針治療圍絕經期失眠患者，先施固本調任灸，再施溫陽通督灸，以平衡陰陽為樞機，調理全身陰經之氣血。

3.4 推拿療法《石室秘錄》云：“法當以人手為之按摩，則氣血流通，疾病易愈。”周運峰認為，氣機不暢易致失眠，提出頭、腹、背三部推拿法，使人體氣機通達[51]。運周推腹法以運脾經、摩腹、導小藥、摩泥丸為主要操作步驟，干預任脈、督脈陰陽二氣的氣機，從而調補心脾改善失眠[52]。推拿改善睡眠的機制可能與促進肌肉修復再生[53]、促進內啡肽分泌[54]、降低體內炎性因子CRP、IL-6水平有關[55]。張紅石等[56]應用PSQI、阿森斯量表對60例心脾兩虛型原發性失眠中老年患者進行評價。推拿組采用振腹環揉法腹部推拿，對照組采用人參歸脾丸治療。結果顯示，推拿組有效率為90.00%，高于對照組的83.33%。

3.5 耳穴壓豆及穴位貼敷療法穴位貼敷既可激發經絡之氣，又可使藥物由表入里、循經傳臟腑，達到調節臟腑氣血陰陽從而治療失眠的目的[57]。王拓然等[58]通過檢索數據庫發現，穴位貼敷治療失眠高頻用藥為吳茱萸、酸棗仁、肉桂、黃連，高頻穴位為涌泉、神闕、內關、三陰交，藥對及穴位組合療效較好。耳穴貼壓對睡眠、情緒的作用考慮與神經免疫調節機制有關[59]。李靜等[60]對62例新冠肺炎失眠患者進行干預，耳穴取心、神門、交感、神經衰弱區、上肺、下肺、平喘等，失眠嚴重程度指數量表結果提示，耳穴壓豆能有效改善患者失眠癥狀。王燕濤等[61]將150例慢性腎臟病4期伴睡眠障礙患者隨機分為3組，對照組服用艾司唑侖片，中藥組服用益腎活血泄濁寧心中藥(生大黃、黨參、牛膝、丹參、白芍、當歸、首烏藤等)，觀察組采用中藥聯合耳穴埋豆(心、皮質下、腎、神門、脾、交感、肝等)治療，比較中醫癥狀評分、PSQI評分發現，觀察組療效顯著優于對照組和中藥組(P<0.05)。

3.6 心理療法在失眠患者中，心理痛苦感普遍存在[62]。《素問·上古天真論》云：“恬淡虛無，真氣從之，精神內守，病安從來。”失眠患者應當著重調攝情志、疏導氣機、修身養性。太極拳、八段錦等傳統養生功法鍛煉對改善慢性失眠患者睡眠質量效果明顯[63]，這可能與血清可溶性腫瘤壞死因子受體上調有關[64]。許雅娟等[65]對9名慢性失眠患者采取正念治療的干預措施，包括建立團體、身體掃描和正念伸展、思維情緒覺知、正念進食、即刻滿足沖動覺察、慈心練習等。結果顯示，正念治療能顯著提高患者睡眠質量。李樹龍等[66]采用低阻抗意念導入療法系統性心理治療技術觀察干預60例CKD患者，1個月后，比較患者漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表-24、PSQI評分差異，結果發現，低阻抗意念導入療法組評分較治療前及健康教育組均下降(P<0.05)。

4 結語

CKD睡眠障礙的發病因素可能與體內炎癥狀態、脂質代謝異常、鈣磷代謝紊亂及酸堿平衡失調等因素有關。睡眠障礙不但影響CKD患者的生活質量，且可促使CKD疾病進展，加重抑郁焦慮的情緒，因此，改善CKD患者睡眠質量的問題亟須解決。西醫鎮靜催眠類藥物有一定效果，但其不良反應不容忽視，從而為多靶向、多途徑的中醫藥治療方案提供了廣闊的研究空間。中醫藥在針灸、推拿、中藥、耳穴壓豆等方面對睡眠障礙提出療效顯著的干預措施。目前，研究存在以下問題：針對CKD睡眠障礙的研究很少，缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床試驗，且無統一的診斷標準、療效判定標準；針灸、推拿、中藥方劑治療CKD睡眠障礙的作用機理仍不明晰，失眠的發病機制與各種炎性因子的相關性尚無定論。今后，應進行嚴謹合理的大樣本臨床研究，規范各項標準，深入挖掘中醫藥干預CKD睡眠障礙的生物靶標，豐富CKD睡眠障礙中醫辨證理論體系，發揮針灸、推拿等中醫特色療法聯合應用效果。