柴芍六君子湯防治原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征臨床研究*

范震

開封市傳染病醫院，河南 開封 475001

原發性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其發病率位居世界第5位[1]。手術切除是治療肝癌的有效方法[2]，但原發性肝癌由于其在早期并無典型癥狀，患者很難注意到身體的變化，當患者有明顯不適的時候，已為中晚期，也錯過了最佳手術時機。目前，肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療中晚期肝癌的主要方法[3]，但TACE術后栓塞綜合征(發熱、肝區疼痛、嘔吐等)的發病率逐年升高[4]，不僅影響臨床療效，也降低患者的生活質量，嚴重威脅患者生命健康[5-6]。因此，TACE術后栓塞綜合征的防治在原發性肝癌的治療中具有重要意義。筆者采用柴芍六君子湯防治TACE術后栓塞綜合征，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年5月就診于開封市傳染病醫院的118例原發性肝癌患者為研究對象，所有患者均經TACE治療，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各59例。對照組男32例，女27例；年齡42～63(51.4±4.3)歲；Ⅱ期38例，Ⅲ期21例。觀察組男33例，女26例；年齡43～64(52.1±4.2)歲；Ⅱ期36例，Ⅲ期23例。兩組患者一般資料經統計學處理，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[7]的診斷標準，并經臨床影像學聯合病理檢查確診。

1.2.2 中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中肝郁脾虛證的診斷標準。主癥：胃脘或脅肋脹痛、少食納呆、腹脹；次癥：情緒易變急躁易怒或抑郁、腸鳴矢氣、腹痛腹瀉、舌苔白。具備以上主癥3項(胃脘或脅肋脹痛必備)，或主癥(胃脘或脅肋脹痛必備)2項，次癥2項，即可診斷。

1.3 病例納入標準①預估生存周期超過3個月；②經臨床病理分期診斷為Ⅱb或Ⅲa期；③患者具有手術禁忌證，或者經溝通后患者仍無法接受手術；④需要介入治療且無介入治療禁忌證；⑤自愿接受本次研究治療藥物及相關研究規定，且簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準①合并其他惡性腫瘤者；②合并心、肺、腎等重要器官功能障礙者；③無法配合完成本次研究者；④無法溝通或有意識障礙者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥過敏體質，或對本次研究所用藥物過敏；⑦嘔吐嚴重無法服用藥物者。

1.5 病例剔除標準①使用對本次試驗具有禁忌證的藥物；②未按要求接受治療者；③臨床資料不齊全。

1.6 治療方法對照組術后依據患者出現的惡心、嘔吐及肝功能異常等癥狀進行對癥治療。泮托拉唑注射液(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?，批號：國藥準字H20066987)，每次40 mg，每日1次，靜脈滴注；帕洛諾司瓊(四川美大康佳樂藥業有限公司，批號：國藥準字H20223130)，每次0.25 mg，每日1次，靜脈推注；復方甘草酸苷注射液(華北制藥股份有限公司，批號：國藥準字H20083799)，每次40 mL，每日1次，靜脈滴注；多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司，批號：國藥準字H20057684)，每次465 mg，每日1次，靜脈滴注，還原型谷胱甘肽(福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，批號：國藥準字H20183087)，每次1.2 g，每日1次，靜脈滴注。

觀察組在對照組治療的基礎上加服柴芍六君子湯，方藥組成：白術、茯苓各15 g，柴胡12 g，法半夏、陳皮各10 g，白芍、黨參各20 g，炙甘草3 g。每日1劑，水煎240 mL，早晚各服用1次。術后第1天開始服用，4周為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 栓塞綜合征發生情況比較兩組患者栓塞綜合征(發熱、嘔吐、肝區疼痛)發生率及持續時間，栓塞綜合征程度分級，根據世界衛生組織有關抗腫瘤藥物不良反應的相關標準[9]將患者的癥狀分為 0～Ⅳ度，0～Ⅰ度為陰性，即未發生栓塞后綜合征；Ⅱ～Ⅳ度為陽性，即發生栓塞后綜合征，且程度屬于嚴重。

1.7.2 肝功能指標檢測兩組患者治療前后谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和總膽紅素變化情況。

1.7.3 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平采用化學發光法檢測兩組患者治療前后AFP水平情況。

1.7.4 健康狀況采用卡氏積分量表(karnofsky performance status，KPS)[10]的相關評分標準對兩組患者治療前后健康狀況進行評價，滿分100分，得分越高說明健康狀況越好。

1.8 療效判定標準顯效：臨床相關癥狀和體征完全消失，或基本消失，且KPS積分減少率>95%；有效：臨床相關癥狀和體征明顯改善，且KPS積分減少70%～95%；好轉：臨床相關癥狀和體征有所好轉，且KPS積分減少率30%～70%；無效：臨床相關癥狀和體征未見改善，且KPS積分減少率低于30%。

積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(顯效+有效+好轉)/n×100%

2 結果

2.1 兩組原發性肝癌患者臨床療效比較觀察組有效率為89.83%，對照組有效率為67.80%，兩組患者有效率比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組原發性肝癌患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組原發性肝癌患者栓塞綜合征發生率比較觀察組術后發熱、肝區疼痛及嘔吐發生率低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組原發性肝癌患者栓塞綜合征發生率比較 例(%)

2.3 兩組原發性肝癌患者栓塞綜合征持續時間比較觀察組術后發熱、肝區疼痛及嘔吐持續時間短于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組原發性肝癌患者栓塞綜合征持續時間比較

2.4 兩組原發性肝癌患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后各項肝功能指標低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組原發性肝癌患者治療前后肝功能比較

2.5 兩組原發性肝癌患者治療前后AFP水平比較兩組患者治療后AFP水平低于本組治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后AFP水平低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組原發性肝癌患者治療前后AFP水平比較

2.6 兩組原發性肝癌患者治療前后KPS積分比較兩組患者治療后KPS積分高于本組治療前，且治療后觀察組高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組原發性肝癌患者治療前后KPS積分比較 分)

3 討論

TACE是治療中晚期肝癌的有效方法，通過栓塞腫瘤局部血管而使腫瘤缺血壞死。此外，將化療藥物灌注在栓塞部位，緩慢釋放，在腫瘤部位保持一定的濃度和時間，達到靶向治療標準，不僅可提高療效，降低藥物的不良反應，還能延長患者的生存周期[11]。但是，化療藥物會刺激患者的胃腸道黏膜，產生諸多不良反應，從而使其脾胃功能、機體正氣受損，出現胃腸道反應及肝區疼痛等癥狀[12]。有文獻[13-14]指出，肝癌患者經介入治療后，肝功能受損程度嚴重，雖然經后期的保肝治療，會有部分好轉，但效果不理想，且不少患者會出現栓塞綜合征，從而導致肝癌治療的整體療效下降，影響患者生命健康。

肝癌屬中醫學“積聚”“痞塊”等范疇，主要病機為瘀血阻滯、肝郁脾虛?；颊叨嘤汕橹臼д{、先天不足、飲食不節等因素而導致肝氣瘀滯。《素問·痹論》曰：“飲食自倍，腸胃乃傷?！薄鹅`樞·百病始生》云：“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛?！薄督鹭乙怼しe聚統論》曰：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾。”《醫宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之?！盩ACE是在局部灌注化療藥物的一種方式，化療藥物作為以毒攻毒的外來毒邪進入體內，則具有損傷肝脾、胃失和降、阻滯脈絡等作用，從而導致津聚為濕，濕凝為痰。若痰濕毒邪郁而化熱，濕熱毒聚于中焦，則腑氣不通而見肝區疼痛、惡心欲嘔、發熱等癥[15-16]，其病機可能為濕熱毒邪導致肝毒疏泄不暢而殃及脾胃，也可能是毒邪先損傷脾胃消化之功，而后影響肝之疏泄，但不管為哪一種，其均為濕熱毒邪蘊結、肝膽疏泄不利?！督饏T要略·臟腑經絡先后病脈證》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！庇醒芯縖17]認為，肝癌為脾腎虧虛所致，治療上需以健脾養腎為主。此外，多項研究證實[18-20]，補腎健脾療法治療肝癌，不僅可提高臨床療效，還可改善患者的生活質量及生存率，且安全性較好。

柴芍六君子湯最早見于《醫宗金鑒·驚風門》，由六君子湯和四逆散加減，具有疏肝理脾、調和肝脾、解郁祛邪、燥濕化痰及益氣健脾之效，常被用于治療肝脾失調、邪氣閉阻及慢驚風等疾病[21]。TACE術后栓塞綜合征主要表現為發熱、嘔吐、肝區疼痛，同時伴有谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶水平的升高。本研究結果顯示，觀察組有效率為89.83%，高于對照組的67.80%，觀察組術后嘔吐、發熱、肝區疼痛發生率顯著低于對照組，且持續時間低于對照組，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和膽紅素水平顯著低于對照組，觀察組治療后KPS積分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。提示在術后常規治療的基礎上增加柴芍六君子湯，有助于防治術后栓塞綜合征，減輕藥物所致的不良反應。

柴芍六君湯中柴胡味苦，性寒，入肝經和膽經，可疏肝解郁、和解表里、透泄少陽之邪氣；白芍味酸苦，微寒，入肝經、脾經，具有和胃健脾、破堅積、除血痹、益氣止痛、柔肝養血之功效；柴胡與白芍配伍，可疏肝利濕、清熱解毒、健脾，也可疏肝柔肝、斂陰和營。白術燥濕利水、健脾補胃、補氣助運；《本草洐義》曰：“茯苓、茯神，行水之功多，益心脾不可闕也?！薄侗静菡酚涊d：“能利竅去濕，利竅則開心益智，導濁生津，去濕則逐水燥脾，補中健胃。”茯苓不僅可健脾寧心，也有祛濕利水之功；黨參性平，味甘，健脾益肺、養血生津；半夏化痰降燥、降逆和胃；陳皮理氣燥濕；甘草益氣補中，緩急止痛。諸藥配伍，共奏疏肝健脾和胃之功[22-23]。

現代藥理學研究證實[24-25]，白術、茯苓、黨參及柴胡、白芍等均有止痛、抗癌、解熱等功效，而且能夠提高機體的免疫力，對放療、化療藥物具有解毒增效的作用。柴胡中的有效成分柴胡皂苷具有抗感染作用，可對炎性反應過程中的炎癥介質的釋放、炎性物質的滲出、游走的白細胞以及結締組織的增生等多種反應進行抑制，同時解熱效果良好。鄭國燦[26]將半夏酒精提取液加入結腸癌、直腸癌和肝癌細胞的培養液中進行培養，72 h后觀察癌細胞的殺傷率、增值率及肝癌細胞的形態。結果顯示，半夏酒精提取液可對各類癌細胞的生長產生抑制作用。柴芍六君湯治療肝癌TACE術后栓塞綜合征的作用機制為清除體內致熱的代謝物，減輕肝細胞水腫及其炎性反應，降低轉氨酶，修復受損的肝細胞，促進膽汁分泌，有利于肝癌壞死細胞經膽汁排出，降低其被吸收的部分，在達到退熱目的的同時，也將藥物的不良反應有效降低。龔輝等[27]將柴芍六君子湯用于防治TCAE術后發熱、肝區疼痛和嘔吐，結果顯示，服用柴芍六君子湯患者在體溫、惡心嘔吐、肝區疼痛及甲胎蛋白等方面改善明顯，且生活質量得到提高。結果說明，柴芍六君子湯對肝癌細胞具有抑制作用，可保肝護臟、降低化療后不良反應，從而提高患者生存質量，與本研究結果一致。

綜上所述，柴芍六君子湯對原發性肝癌TACE術后栓塞綜合征有較好的防治作用，可減輕化療后的不良反應，改善肝功能，提高患者生存質量。