苓桂術甘湯聯合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝病臨床研究*

溫惠玲，梁艷，鄧昕

1.開封市中醫院，河南 開封 475000； 2.鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指由各種因素(除酒精)引起的應激性肝損傷[1]。近年來，其發病率逐年上升，成年人發病率為20%～33%[2]。NAFLD發病機制復雜，與炎癥反應、脂質代謝紊亂、腸道菌群失衡、氧化應激反應、胰島素抵抗等有關[3-4]。中醫認為，NAFLD病因為血瘀、氣滯、痰濁、濕熱，治宜健脾利濕、溫陽化飲。苓桂術甘湯為《金匱要略》治療痰飲證、調理脾胃之方，常用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、心源性水腫等疾病[5]。筆者采用苓桂術甘湯聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD 42例，取得顯著療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2020年10月在開封市中醫院治療NAFLD的患者84例，按照隨機數字表法分為對照組與治療組，每組各42例。對照組男25例，女17例；年齡(48.64±5.68)歲；病程(3.39±0.76)年；體質量指數(25.49±2.81) kg·m-2。治療組男27例，女15例；年齡(49.12±5.73)歲；病程(3.45±0.82)年；體質量指數(25.62±2.88) kg·m-2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意，患者對本次研究同意且知情。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]擬定：①每周酒精折合乙醇量男<140 g，女<70 g，或無飲酒史；②排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝豆狀核變性等可引起脂肪肝的疾病；③肝臟組織活檢符合NAFLD病理學診斷標準；④有肝區隱痛、消化不良等癥狀，伴內臟性肥胖、血脂紊亂等代謝綜合征；⑤無法解釋的彌漫性脂肪肝；⑥γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)和(或)谷草轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，AST)持續升高≥6個月。

1.2.2 中醫診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》[7]中濕濁內停證辨證標準，主癥：腹痛泄瀉、倦怠乏力、抑郁不舒、脅肋脹悶；次癥：惡心嘔吐、食欲不振、周身困重、形體肥胖，舌淡苔白，脈弦滑，具備2項主癥和至少1項次癥即可診斷。

1.3 病例納入標準①符合NAFLD診斷標準；②年齡18～65歲；③入組前4周未服用保肝藥、調脂藥等；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準①合并嚴重的心肝腎疾病者；②肝硬化、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎者；③近4周內服用肝素、甲狀腺素等影響血脂代謝藥物者；④近4周內接受腸道動力性藥物、抗生素等影響腸道菌群分布者；⑤合并腸道疾病者。

1.5 治療方法兩組患者均進行適度鍛煉并加強飲食控制，對照組采用多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，批號：國藥準字H20059010]治療，口服，每日3次，每次2粒。治療組在對照組治療的基礎上采用苓桂術甘湯治療，藥物組成：茯苓12 g，桂枝(去皮)9 g，白術、炙甘草各6 g，每日1劑，水煎服。兩組均連續治療3個月。

1.6 觀察指標①觀察兩組患者治療前后肝功能指標(ALT、AST、GGT)、血脂指標[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)]變化情況；②通過酶聯免疫吸附法檢測患者血清白細胞介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸、脂多糖、緊密連接蛋白1(claudin-1)、緊密連接蛋白4(claudin-4)水平。檢測血清內皮素(endothelin，ET)水平。采用定量聚合酶鏈式反應法檢測大便腸球菌、大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數，并進行比較。

1.7 療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]，擬定中醫證候積分，主癥按無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分，次癥分別計為0分、1分、2分、3分。痊愈：治療后，患者血脂、肝功能指標恢復正常，影像學檢查結果正常，中醫證候積分下降≥90%；顯效：患者血脂、肝功能異常指標降低，影像學檢查結果下降2級，中醫證候積分下降≥70%；有效：患者血脂、肝功能異常指標降低，影像學檢查結果下降1級，中醫證候積分下降≥30%；無效：未達到以上標準。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組NAFLD患者臨床療效比較對照組有效率為73.81%，治療組有效率為90.48%，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NAFLD患者臨床療效比較 例

2.2 兩組NAFLD患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組NAFLD患者治療前后血脂水平比較

2.3 兩組NAFLD患者治療前后肝功能指標比較治療前，兩組患者ALT、AST、GGT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者ALT、AST、GGT水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組NAFLD患者治療前后肝功能指標比較

2.4 兩組NAFLD患者治療前后血清學指標比較治療前，兩組患者IL-1RA、IL-1β、IL-18水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者IL-1β、IL-18水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，IL-1RA水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組NAFLD患者治療前后血清學指標比較

2.5 兩組NAFLD患者治療前后腸屏障功能指標比較治療前，兩組患者DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、Claudin-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，Claudin-1水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組NAFLD患者治療前后腸屏障功能指標比較

2.6 兩組NAFLD患者治療前后腸道菌群拷貝數比較治療前，兩組患者腸道大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組大腸桿菌拷貝數較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。腸球菌拷貝數治療前后及組間比較均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組NAFLD患者治療前后腸道菌群拷貝數比較

3 討論

NAFLD發病機制尚未完全明確，當前“二次打擊學說”得到了學者的廣泛認同，該學說認為，NAFLD的發生與發展與脂質代謝紊亂、氧化應激反應有密切關聯[9]。隨著臨床研究不斷深入，人們發現，在“二次打擊學說”的基礎上還有炎癥反應、腸道菌群失調等“多次打擊”，尤其是“腸-肝軸”理論將肝臟疾病與腸道功能失調緊密結合[10]，為NAFLD臨床治療提供了新的思路。腸道具有完整且復雜的防御體系，腸屏障是組成該體系的重要環節，可以阻止有害物質通過腸黏膜進入血液循環[11]。李虎等[12]研究指出，腸道菌群紊亂患者肝病發生率顯著升高，其原因在于腸道菌群失調時釋放的脂多糖可增加腸黏膜通透性，并減弱腸屏障功能，導致大量有害物質透過腸黏膜進入肝臟引起肝損傷。此外，腸道菌群過度增殖可激活Toll樣受體并誘導機體釋放大量炎性因子，加重胰島素抵抗與炎癥反應，并誘導NAFLD等肝臟疾病發生[13]。當NAFLD發展到一定階段時會破壞腸屏障功能，從而引起惡性循環[14]。可見改善腸道菌群紊亂，提高腸道屏障功能對防治NAFLD具有重大意義。

中醫學認為，NAFLD多由過食肥甘、飲食不節所致，以致脾胃受損、濕濁內生，濕邪久而化熱并蘊結于胃，以致氣機失調、瘀血內生，瘀血、濁氣、濕熱逆傳，蘊結于肝，故而成病[15]。《醫方論》云：“人非脾胃無以養生……于是為積聚，為脹滿。”NAFLD病位在肝，但實為脾胃失調，而脾胃失調又與腸道菌群紊亂密切相關。巴明玉等[16]研究指出，健脾疏肝降脂方可以調節NAFLD肥胖小鼠脂肪代謝，改善肝小葉結構。郭化磊等[17]研究指出，化濁通瘀湯能夠降低NAFLD大鼠血清瘦素與腫瘤壞死因子-α水平，減輕肝組織炎癥損傷，以上研究均證實了祛濕化瘀類中藥治療NAFLD具有較好作用。苓桂術甘湯是利水除濕、健脾化飲的經典名方，方中茯苓為君藥，具補益養心、健脾利濕之功；桂枝為臣藥，起平沖降逆、溫陽化氣之效；二者配伍，一溫一利，共奏化氣除濕、溫化滲濕之功。佐以白術燥濕健脾，炙甘草補益脾氣。現代藥理學研究指出，茯苓的有效成分多糖類與三萜類物質均有保護肝臟、利尿、抗感染之效；桂枝的揮發油類物質具備良好的抗感染、抗腫瘤之效；白術中的內脂、多糖、揮發油等成分可起到抗感染、利尿、調節免疫功能與胃腸功能的效果。諸藥同用，共奏健脾利濕、溫陽化飲之效[18]。

腸黏膜功能受損是NAFLD發生與進展的重要原因，ET是革蘭陰性菌細胞壁的脂多糖成分，細菌死亡后會釋放ET，若此時腸屏障功能受損，ET會向外遷移并引起一系列內毒素休克癥狀。DAO是一種細胞內酶，腸黏膜通透性增加后，血清DAO含量顯著上調，ET與DAO均可作為腸屏障功能的檢測指標。D-乳酸是多種腸道菌的裂解與代謝產物，正常情況下不易被吸收，腸黏膜通透性增加后其在血清中含量亦顯著上調。Claudin是維持腸上皮機械結構功能的重要蛋白，Claudin-1表達水平上調則腸黏膜緊密連接通透性下降，Claudin-4表達水平下降則腸黏膜通透性增強[19]。腸屏障功能失調是炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病的病理學基礎。NAFLD發生后，大量游離脂肪酸貯積，并促進多種炎性因子合成、釋放。IL-1RA是具有顯著抗炎作用的天然抑制劑；IL-1β是由單核-巨噬細胞活化的具有促炎作用的細胞因子；IL-18是前炎癥因子，可以促進炎癥反應持續發展。王爭艷等[20]指出，IL-1β、IL-18與NAFLD病情呈正相關，與 IL-1RA呈負相關。本次研究表明，治療后兩組患者脂質代謝水平與肝功能均顯著改善，且治療組療效顯著優于對照組(P<0.05)，提示苓桂術甘湯能夠有效提高NAFLD患者臨床療效，糾正患者脂質代謝紊亂，提高肝功能。治療后，治療組IL-1β、IL-18、DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、腸道大腸桿菌拷貝數均顯著低于對照組(P<0.05)，IL-1RA、Claudin-1、腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數均顯著高于對照組(P<0.05)，提示苓桂術甘湯的作用機制可能為修復腸屏障功能，提高腸黏膜通透性，調節腸道菌群平衡并降低炎癥反應，從而減輕肝細胞損傷，控制NAFLD病情進展。

綜上所述，苓桂術甘湯可以改善NAFLD患者肝功能，糾正脂質代謝紊亂，其作用機制可能與調節腸道菌群穩態，提高腸屏障功能，減輕炎癥反應有關。