生化湯對比縮宮素治療藥物流產(chǎn)后陰道出血有效性的Meta分析

★ 汪金蓉 張廣輝 曾治君 金霞 黃達(dá) 蔣貴林（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 0006；.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 0009；.江西中醫(yī)藥大學(xué)江西省中醫(yī)病因生物學(xué)重點實驗室 南昌 0004）

藥物流產(chǎn)作為一種使用藥物終止早期妊娠的非手術(shù)人工流產(chǎn)方法，與手術(shù)流產(chǎn)比較，孕婦痛苦較小且無術(shù)后并發(fā)癥，是對手術(shù)流產(chǎn)產(chǎn)生恐懼及顧慮心理女性的優(yōu)選。藥物流產(chǎn)臨床常用米非司酮聯(lián)合米索前列醇，二者配伍完全流產(chǎn)率達(dá)90%以上[1-2］。但經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，藥物流產(chǎn)后易出現(xiàn)陰道流血持續(xù)時間過長、出血量多、月經(jīng)恢復(fù)時間推遲等癥狀[3］，嚴(yán)重者可誘發(fā)宮腔感染、盆腔炎甚至不孕[4］。隨著臨床抗早孕患者逐漸增多，這類問題愈發(fā)突出。目前臨床多采用肌注縮宮素的方式治療藥流后陰道出血，但在妊娠早期，子宮對縮宮素不敏感，導(dǎo)致藥流后促宮縮和止血效果欠佳[5-6］，并且伴有血壓升高、腹痛等不良反應(yīng)[7］。中醫(yī)藥在治療藥物流產(chǎn)后陰道出血方面多應(yīng)用經(jīng)典古方生化湯化裁，根據(jù)病人情況采用湯劑、丸劑或顆粒劑，靈活變化，取得了良好療效，且不良反應(yīng)少，具有其獨特優(yōu)勢。目前已有較多相關(guān)臨床對照試驗發(fā)表[8-22］，顯示了其整體療效優(yōu)于單純肌注縮宮素，但至今尚未有針對二者的系統(tǒng)評價發(fā)表。鑒于此，本研究采用Meta分析法，通過客觀評價二者的臨床療效差異，以期為生化湯防治藥物流產(chǎn)后陰道出血等問題提供參考及證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane-Library、EMbase數(shù)據(jù)庫等，搜集單純采用中藥生化湯加減與肌注縮宮素治療藥流后陰道出血的臨床隨機(jī)對照試驗（RCT），檢索時限均為從建庫至2020年8月20日，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞為“生化湯”“縮宮素”“催產(chǎn)素”“藥物流產(chǎn)”。英文檢索詞包括“Shenghua Decoction”“ShengHua Tang”“oxytocin”“medication abortion”“medical abortion”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 生化湯治療藥物流產(chǎn)后陰道出血的臨床RCT研究，語種為中英文。

1.2.2 研究對象 （1）自愿藥流且符合藥流適應(yīng)證[23］的健康女性（有藥物禁忌證者除外）；（2）停經(jīng)時間≤50 d；（3）兩組患者在受孕年齡、孕產(chǎn)史、停經(jīng)時間、B超檢測等方面無顯著差異，基線具有可比性。

1.2.3 干預(yù)措施 所有藥流患者在胚囊排出后或服米索前列醇后48 h內(nèi)進(jìn)行治療。試驗組單純口服中藥生化湯加減治療，其劑型包括加味生化顆粒、生化湯口服液、生化湯丸，對照組單純應(yīng)用縮宮素治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括藥流后陰道出血量、出血持續(xù)時間、月經(jīng)恢復(fù)情況，次要結(jié)局指標(biāo)為流產(chǎn)成功率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機(jī)對照試驗的研究；（2）數(shù)據(jù)缺失無法進(jìn)行分析的研究；（3）未明確納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（4）綜述、回顧性分析及動物實驗研究；（5）對照組或干預(yù)組輔以其他藥物治療者均在排除標(biāo)準(zhǔn)之列。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用3種方式（顯效、有效及無效）分別進(jìn)行療效判定。（1）陰道出血量。顯效：少于正常月經(jīng)量；有效：等于正常月經(jīng)量；無效：多于正常月經(jīng)量。（2）陰道流血持續(xù)時間。顯效：流血持續(xù)時間≤7 d；有效：流血持續(xù)時間為8～15 d。無效：流血持續(xù)時間≥16 d。（3）月經(jīng)恢復(fù)時間。顯效：轉(zhuǎn)經(jīng)時間≤30 d；有效：轉(zhuǎn)經(jīng)時間在31～40 d；無效：轉(zhuǎn)經(jīng)時間≥41 d。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價

所有文獻(xiàn)資料均由2位研究者獨立篩選、提取和評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，相互核對中若出現(xiàn)分歧，則請教專業(yè)人士決定。初篩時先通過標(biāo)題、摘要進(jìn)行整理，二次篩選時嚴(yán)格按納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻(xiàn)的具體內(nèi)容為：（1）文獻(xiàn)基本情況（樣本量、篇名、作者、發(fā)表年份等）；（2）研究對象的特征（年齡、停經(jīng)時間）；（3）干預(yù)方法（包括干預(yù)措施、對照措施、療程）；（4）偏倚風(fēng)險評價（隨機(jī)分組、盲法、分配隱藏、數(shù)據(jù)資料的完整性等）；（5）結(jié)局指標(biāo)（主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)）。按照Cochrane手冊中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究文獻(xiàn)的偏倚進(jìn)行風(fēng)險評價。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Rev Man 5.3軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。二分類變量采用相對危險度（RR）表示，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）表示。每個研究均采用95%的置信區(qū)間。采用χ2檢驗、I2定量判斷異質(zhì)性的大小，當(dāng)P＞0.1或I2≤50%，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1或I2＞50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。顯著的異質(zhì)性根據(jù)情況采用敏感性分析法或亞組分析進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。采用stata 15.1的Begg和Egger法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，當(dāng)P＞0.1時，認(rèn)為納入的研究不存在發(fā)表偏倚；當(dāng)P＜0.1時納入的研究可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢去重后共獲相關(guān)文獻(xiàn)118篇。按照納排標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)逐層篩選后，最終納入15個RCT，共3 187例患者，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入研究的文獻(xiàn)15篇，共3 187例患者。納入的所有研究基線情況相似，均具有可比性，干預(yù)措施試驗組為口服生化湯加減，對照組為單純肌注縮宮素。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

對納入的15項研究采用Cochrane風(fēng)險評價表進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。其中1項[21］RCT明確了具體的隨機(jī)分組方法和分配隱藏方式，其所致的選擇性偏倚評價為低風(fēng)險。其余文獻(xiàn)未提及分配隱藏、盲法，均只提及臨床隨機(jī)，實施偏倚及測量偏倚評價均為不清楚。所有研究無病例脫落、研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，失訪偏倚評價為低風(fēng)險。偏倚風(fēng)險評估表見表2，偏倚風(fēng)險條形圖見圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 陰道出血量 15項研究[8-22］報告了陰道出血量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.006，I2=55%，表明納入研究異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見圖3。通過森林圖及敏感性分析發(fā)現(xiàn)，1項研究[18］的置信區(qū)間與其他大部分研究無重合，去除此項研究后異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.49，I2=0，研究間無異質(zhì)性，表明該項研究為異質(zhì)性的主要來源，剔除此項研究后應(yīng)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=1.22，95% CI（1.18，1.25），P＜0.000 01，提示生化湯在減少陰道出血量方面均優(yōu)于縮宮素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖3 陰道出血量的Meta分析

圖4 敏感性分析后陰道出血量的Meta分析

2.4.2 陰道流血持續(xù)時間 15項研究均報告了陰道流血持續(xù)時間，其中1項研究[20］的陰道流血持續(xù)時間數(shù)據(jù)不符合分析標(biāo)準(zhǔn)，予以剔除。其中12項研究[8-16,18,19,22］的陰道流血持續(xù)時間數(shù)據(jù)為計數(shù)資料，采用二分類模型分析，經(jīng)分析其異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.19，I2=26%），表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=1.48，95% CI（1.41，1.55），P＜0.000 01，提示試驗組在縮短陰道流血時間方面均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。其余2項研究[17,21］的數(shù)據(jù)為計量資料，經(jīng)分析異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.42，I2=0），表明納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-4.31，95% CI（-4.78，-3.84），P＜0.000 01，提示生化湯在縮短陰道流血時間方面均明顯優(yōu)于縮宮素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖5 陰道流血持續(xù)時間的Meta分析

圖6 陰道流血持續(xù)時間的Meta分析（計量資料）

2.4.3 月經(jīng)恢復(fù)時間 8項研究[8，9，11，14，16，18，19，22］報告了月經(jīng)恢復(fù)時間，異質(zhì)性檢驗顯示研究間無異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：RR=1.23，95% CI（1.17，1.28），P＜0.000 01，試驗組在縮短月經(jīng)恢復(fù)時間方面均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示生化湯相對于縮宮素在縮短月經(jīng)恢復(fù)時間上效果更好。見圖7。

圖7 月經(jīng)恢復(fù)情況的Meta分析

2.4.4 流產(chǎn)成功率 1項研究[17］報告了流產(chǎn)成功率，研究結(jié)果顯示生化湯可降低清宮率,其療效明顯優(yōu)于縮宮素，對提高流產(chǎn)成功率值得進(jìn)一步探究。

2.5 安全性評價

納入的文獻(xiàn)有7篇研究[9,11-14,16,18］報道服用生化湯未出現(xiàn)副作用，其余研究均未提及明顯的不良反應(yīng)，提示生化湯在治療藥物流產(chǎn)后陰道出血方面安全性較高。

2.6 敏感性分析

本研究對存在異質(zhì)性的Meta分析結(jié)果進(jìn)行了敏感性分析（陰道出血量、陰道流血持續(xù)時間），對每項經(jīng)逐一剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)Meta分析的結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示研究結(jié)果均較穩(wěn)健。

2.7 發(fā)表偏倚

對納入的15項RCT用漏斗圖衡量發(fā)表偏倚。以RR值為橫坐標(biāo)，以SE（logRR）為縱坐標(biāo)，結(jié)果顯示：圖中的點在漏斗圖中線分布不完全對稱。見圖8。采用Stata 15.1對陰道出血量、陰道流血持續(xù)時間及月經(jīng)恢復(fù)時間三個觀測指標(biāo)的發(fā)表偏倚進(jìn)行Begg和Egger法檢驗，結(jié)果顯示陰道出血量、月經(jīng)恢復(fù)時間兩個療效指標(biāo)的Begg和Egger法檢驗P值均大于0.1，提示納入的研究存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險較低。陰道流血持續(xù)時間的Egger法檢驗結(jié)果顯示P值小于0.1，提示可能存在發(fā)表偏倚。見表3。

圖8 陰道流血持續(xù)時間有效率的倒漏斗圖

表3 納入研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險檢驗

3 討論

3.1 Meta分析結(jié)果

本研究經(jīng)嚴(yán)格篩選最終納入15項研究，主要從藥物流產(chǎn)后陰道出血量、流血持續(xù)時間、月經(jīng)恢復(fù)情況3個方面對中藥生化湯與縮宮素治療藥物流產(chǎn)后陰道出血的有效性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示，生化湯在這3個方面的療效對比分析中均優(yōu)于肌注縮宮素，統(tǒng)計學(xué)差異顯著，說明藥物流產(chǎn)后服用生化湯比單純肌注縮宮素效果明顯。

3.2 中醫(yī)對生化湯治療藥流后陰道出血的認(rèn)識

藥物流產(chǎn)后陰道出血屬中醫(yī)學(xué)“胞衣殘留”“產(chǎn)后惡露不絕”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為瘀阻胞宮、沖任受損為其主要病機(jī)。生化湯針對產(chǎn)后陰道出血的記載最早收錄于傅青主的《傅青主女科·產(chǎn)后編》：“此癥勿構(gòu)古文，妄用蘇木、蓬、棱，以輕人命……不可擅用，惟生化湯系血塊圣藥也。”故采用活血化瘀、調(diào)沖養(yǎng)血的方式治療婦人產(chǎn)后惡露淋漓等[23］。

生化湯主要由全當(dāng)歸、桃仁、川芎、炙甘草、炮姜5味組成。方中以全當(dāng)歸為君，補(bǔ)血活血、溫經(jīng)散寒，以治產(chǎn)后血行虛滯；臣以川芎行氣活血止痛，桃仁活血化瘀，共助君藥治惡露之不行；炮姜入血分可暖胞宮，黃酒溫通血脈，二者共為佐藥，配合君臣療產(chǎn)后腹部之冷痛；炙甘草調(diào)和諸藥以為使。諸藥合用配伍，使瘀血化而新血生，補(bǔ)血而不留瘀，諸癥向愈，故名“生化”。《血證論》云：“血瘀可化之，則所以生之，產(chǎn)后多用。”故生化湯在臨床中常用于產(chǎn)后腹痛[24］、子宮復(fù)舊不良[25］、藥物流產(chǎn)致陰道不規(guī)則流血屬血瘀證者[26］。

3.3 生化湯治療藥流后陰道出血的現(xiàn)代藥理機(jī)制

研究表明，生化湯具有促進(jìn)子宮平滑肌收縮、改善產(chǎn)后血液高黏狀態(tài)、調(diào)節(jié)子宮微循環(huán)、消炎鎮(zhèn)痛等作用[27］。藥理學(xué)研究顯示，生化湯中的全當(dāng)歸可根據(jù)子宮機(jī)能狀態(tài)興奮或抑制子宮平滑肌，而對子宮呈現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)作用[28］；川芎中的二酮哌嗪生物堿類成分可以明顯抑制宮縮[29］；桃仁中2%桃仁醇提物也可促進(jìn)產(chǎn)婦宮縮；炮姜的有效成分能縮短子宮的出血時間[30］。動物實驗研究也表明，生化湯提取物可降低大鼠子宮一氧化氮（NO）、孕酮（P）水平，提高血漿中內(nèi)皮素（ET-1）、血清雌二醇（E2）水平，促進(jìn)收縮率和幅度、減少陰道出血及凝血時間，達(dá)到止血、促進(jìn)子宮復(fù)舊的目的[31-32］。因此，藥物流產(chǎn)后服用生化湯可使積血及子宮腔內(nèi)殘留的少許絨毛和蛻膜組織盡快排出, 促進(jìn)子宮內(nèi)膜重建與修復(fù)，可有效規(guī)范陰道流血持續(xù)時間，減少陰道出血量。

3.4 研究的局限性

本研究雖嚴(yán)格控制了納入研究的類型和干預(yù)措施，但仍存在一定的局限性：（1）納入的15項研究只有1項研究明確隨機(jī)方法及分配隱藏的實施，其余均未提及隨機(jī)方式、分配隱藏及盲法的應(yīng)用，因此可能產(chǎn)生選擇性偏倚和測量偏倚；（2）漏斗圖和Egger檢驗提示，納入研究的陰道流血持續(xù)時間療效指標(biāo)可能存在一定的發(fā)表偏倚；（3）納入的研究雖皆為臨床隨機(jī)對照試驗，但限于本研究的研究內(nèi)容，多數(shù)文獻(xiàn)發(fā)表的時間較早，因此可能存在一定的選擇偏倚。鑒于此，本研究結(jié)論仍需多中心、大樣本、設(shè)計規(guī)范、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗證。

4 結(jié)論

綜上所述，本文通過目前收集到的研究數(shù)據(jù)，分析單純口服生化湯與單純肌注縮宮素治療藥物流產(chǎn)后陰道出血的療效，初步證實了口服生化湯在減少藥流后陰道出血量、縮短藥流后持續(xù)出血時間及促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)方面臨床療效更顯著，并且安全性較好，能有效減少患者進(jìn)行清宮的風(fēng)險，是治療藥物流產(chǎn)后出血、促進(jìn)子宮修復(fù)的有效方案，在婦科臨床中值得進(jìn)一步推廣。