中成藥治療心律失常的臨床研究及評價*

胡海殷，季昭臣，馮超男，彭德慧，生曉迪，王輝

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

心律失常是一類常見的心血管疾病。中國心源性猝死流行病學調查顯示，中國每年心源性猝死事件達54．4萬例，其中80%以上由惡性心律失常引起[1]，因此，及時有效地預防和治療心律失常尤為重要[2]。

心律失常治療方法包括藥物、手術和射頻導管消融等。然而，所有抗心律失常化學藥物均有致心律失常效應，可能導致胃腸道反應、中樞反應、低血壓等不良反應；手術治療可能造成其他損害；射頻導管消融雖復發率低、并發癥少，但成功率不高[3-5]。

中醫藥學具有完備的理論體系、豐富有效的干預措施和健康維護方法，國務院相關部門先后發布了多個中醫藥相關的發展規劃，為中醫藥發展提供了政策支持[6]。中成藥是以中藥材為原料，在中醫藥理論指導下，為預防及治療疾病的需要，按規定的處方和制劑工藝加工的中藥制品，是經國家藥品監督管理部門批準商品化的一類中藥制劑。2021年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收載藥品2 860種，其中中成藥1 374種，占中國醫保目錄近50%[7]。研究表明，經中醫辨證對心律失常患者予以中成藥治療，能改善患者心率指標，療效較好[8]。

當前，已發表大量中成藥治療心律失常的臨床研究，但缺乏對相關證據全貌的總結與分析，研究的科學性、規范性、方法學質量有待評估。本研究旨在對中成藥治療心律失常的臨床證據進行全面匯總、分析，以期為中成藥大品種二次開發提供證據，為臨床實踐提供數據支持和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 基于中醫藥循證研究證據庫系統（EVDS）[9]中的中成藥臨床證據數據庫的收錄（該庫文獻來源于知網、萬方、SinoMed），并補充檢索PubMed、Web of Science數據庫，檢索時間為建庫至2020年12月31日。檢索式見SOID。

1.2 納入標準 研究類型為隨機對照試驗（RCT）。研究對象為心律失常確診患者，不限具體心律失常類型。干預比較為：中成藥vs其他干預、中成藥+其他干預vs其他干預、中成藥+其他干預vs中成藥+其他干預等。其他干預包括西藥、常規治療、中藥、其他療法等。評價指標不做限定。

1.3 排除標準 非中成藥研究；非隨機對照試驗；重復發表的研究；會議論文；學位論文。

1.4 文獻篩選與資料提取 EVDS已收錄的目標主題文獻，由系統導出相關結構化數據并按所需條目進行人工梳理。補充檢索的各數據庫文獻由兩位研究者獨立閱讀文獻，按照預先制定的納排標準進行文獻篩選，如遇分歧則與第3位研究者討論決定。以研究對象、干預措施、對照措施、評價指標和研究類型（PICOS）5個方面為原則，提取文獻信息。

1.5 納入文獻質量評價 采用Cochrane推薦的偏倚風險評估工具（ROB量表）評估文獻的方法學質量。按低風險、不清楚、高風險3級標準進行風險評估。

1.6 數據分析 在文獻計量學基礎上統計分析相關數據。采用例數（百分比）描述數據特征，采用柱狀圖、餅圖、線圖、氣泡圖呈現數據分布狀態。

2 結果

2.1 文獻量 納入中成藥治療心律失常RCT共1 934篇（中文1 925篇/英文9篇）。研究發表始于1996年，2010年起發文量明顯上升，于2015年達到頂峰，2019年開始回落，見圖1。

圖1 中成藥治療心律失常RCTs歷年發文量分析Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for arrhythmia published over the years

2.2 樣本量 納入的1 934篇RCTs中，樣本量＜100例的 RCTs 1 199篇（62．00%），100～199例的RCTs 659篇（34．07%），200～299例的 RCTs 54篇（2．79%），300～499 例的 RCTs 12 篇（0．62%），500～999例的 RCTs 7篇（0．36%），≥1 000例的 RCTs 3 篇（0．16%）。

樣本量≥200 例的 76 篇 RCTs（3．93%）中，涉及16種中成藥，其中穩心顆粒研究最多，達37篇；參松養心膠囊納入樣本總量最大，達14 603例。樣本量≥200例的RCT涉及中成藥、研究數量及總樣本量見表1。

表1 樣本量200例及以上RCT涉及的中成藥、研究數量及總樣本量Tab.1 Chinese patent medicine，number of trials，and total sample size in RCTs with no less than 200 cases

2.3 心律失常疾病分型 按心跳速率分類，1 046篇RCTs（54．08%）關注快速性心律失常，153篇RCT（7．91%）關注緩慢性心律失常，735 篇 RCTs（38．00%）未區分具體心律失常類型。

按發生機制分類，995 篇 RCTs（51．54%）關注沖動形成異常型心律失常，7篇RCTs（0．36%）關注沖動傳導異常型心律失常，932 篇 RCTs（48．19%）心律失常發生機制不明確。

按發病部位分類，153 篇 RCTs（7．91%）關注房性心律失常，733篇 RCTs（37．90%）關注室性心律失常，20篇RCTs（1．03%）關注房室交界區心律失常，996篇RCTs（51．50%）心律失常發病部位不明確。

按具體亞型分類，可分為9類。其中，早搏（704篇，36．40%）、心房顫動（106 篇，5．48%）、病態竇房結綜合征（33篇，1．71%）RCTs相對較多，其余亞型RCTs均＜15 篇。1 061 篇 RCTs（54．86%）未區分心律失常具體亞型。不同心律失常分型的RCT數量，見圖2。

圖2 不同心律失常分型的RCT數量Fig.2 RCTs of different arrhythmia subtypes

納入的1 934篇RCTs中，957篇RCTs（49．48%）關注中成藥對心律失常合并不同病癥的治療效果，涉及30種合并病癥，排名前3位的合并病癥為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭和心肌梗死，見OSID。19 篇 RCTs（0．98%）關注中成藥對藥物、中毒、手術誘發心律失常的療效。

2.4 干預措施及療程 納入的1 934篇RCTs涉及100種中成藥，包括注射液18種，口服藥82種。注射液中，參麥注射液（33篇）、參附注射液（26篇）、生脈注射液（21篇）發文較多；口服藥中，穩心顆粒（1 122篇）、參松養心膠囊（489篇）、心寶丸（35篇）發文較多。

快速性心律失常中，穩心顆粒（609篇）、參松養心膠囊（302篇）、參麥注射液（16篇）發文較多；緩慢性心律失常中，參松養心膠囊（43篇）、心寶丸（34篇）、參仙升脈口服液（29篇）發文較多。

沖動形成異常型心律失常中，穩心顆粒（577篇）、參松養心膠囊（298篇）發文較多；沖動傳動異常型心律失常中，生脈注射液3篇、參松養心膠囊2篇，參附注射液、復方丹參滴丸、腦心通膠囊各1篇。

對發文量排名前10的中成藥涉及的心律失常分型進行分析，沖動傳導異常導致的快速性心律失常RCT最多，且以室性心律失常為主，涉及8種中成藥（參附注射液、參麥注射液、參松養心膠囊、丹紅注射液、麝香保心丸、生脈注射液、通心絡膠囊、穩心顆粒），見圖3。

圖3 發文量排名前10的中成藥發表RCTs涉及的心律失常分型Fig.3 The arrhythmia subtypes of RCTs with Chinese patent medicine ranked top 10 in published number

從心律失常的具體亞型分析，早搏中，穩心顆粒416篇、參松養心膠囊213篇，發文較多；心房顫動中，穩心顆粒發表51篇；病態竇房結綜合征中，心寶丸發表12篇；其余亞型的中成藥發文量見OSID。參松養心膠囊涉及的心律失常亞型最多，共8種。

2.4.1 干預對照設計 1 934篇RCTs中，雙臂研究1 845篇（95．40%），3臂研究 85篇（4．40%），4臂研究4篇（0．21%）。共涉及65種干預/對照設計，按對照類型可分為：安慰劑對照1種，空白對照1種，陽性藥對照53種，陽性藥、安慰劑對照3種，陽性藥、空白對照2種，劑量反應對照5種。

從反映中成藥療效價值的角度分析，納入RCTs普遍以“中西藥聯用的療效觀察”為研究目的，多種中成藥聯用療效68篇（3．52%），不同品種中成藥療效比較39篇（2．02%），不同劑量中成藥療效比較2篇（0．10%），中成藥用藥方式比較1篇（0．05%）。

2.4.2 療程 療程方面，1 934篇RCTs中，28篇（1．45%）療程≤7 d，128篇（6．62%）療程為 8～14 d，1 255 篇（64．89%）療程為 15～30 d，349 篇（18．05%）療程為 31～90 d，67 篇（3．46%） 療程＞90 d，107 篇RCTs（5．53%）未報告療程。

2.5 評價指標

2.5.1 核心指標域分類 參照《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術標準》[10-11]，將納入RCTs的評價指標按“7類核心指標域”分類與統計，結果：癥狀/體征指標 54種（16．12%）/3 106次（50．10%），理化檢測指標 228種（68.06%）/2 616次（42.19%），中醫病證指標9種（2.69%）/253次（4.08%），生活質量指標 10種（2.99%）/98次（1.58%），安全性指標 10種（2.99%）/45次（0.73%），經濟學評估指標 16種（4.78%）/41次（0.66%），遠期預后指標8種（2.39%）/41次（0.66%）。

2.5.2 計數指標 臨床療效（有效率）應用最多（1 481次，52.25%），其次為心電圖改善率（611次，21.51%）、癥狀改善率（315次，11.09%），中醫類癥狀、證候改善指標應用較少，指標選擇差異大，部分指標評估方式不合理。計數指標及應用數量，見表2。

表2 計數指標及應用數量Tab.2 Number of counting indexes

2.5.3 計量指標 計量指標可分為心功能指標、實驗室指標、癥狀發生情況、體征、心電圖指標、積分/量表/指數、癥狀改善時間、運動試驗指標、用藥情況、心臟電生理指標、治療時間、復發情況、其他等13類，其中心功能指標、實驗室指標應用最廣。具體指標應用方面，心律失常發生次數（577次，17.17%）、心電圖不同間期變化（441次，13.13%）應用最多，但各研究間指標選擇差異仍然明顯。計量指標分類及應用數量，見OSID。

2.6 方法學質量評價 從隨機方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結局評價者盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面分別對納入中英文RCTs方法學質量進行評估。

發表語種比較分析，英文RCTs的方法學質量均比中文RCTs高，主要體現在隨機方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結局評價者盲法、其他偏倚等方面。英文RCTs中，隨機方法、分配隱藏、選擇性報告完成度較高。中文RCTs，方法學質量較高的條目是結果數據完整性和選擇性報告，分別有91.58%和87.68%的低風險率；方法學質量較低的條目是其他偏倚、研究者和受試者盲法和結局評價者盲法，分別有95.64%、94.70%和54.13%的高風險率，見圖4。

圖4 方法學質量評估Fig.4 Methodological quality assessment

發表年份比較分析，2016年起國家出臺一系列政策，對學術論文的真實性、嚴謹性、可靠性、原創性等進行嚴格管理，大力提倡學術誠信，近年來效果顯著，故研究以2016年12月31日為節點[12]對RCTs方法學質量進行分析。結果顯示，時間節點之后：“隨機方法”的低風險率明顯提升；分配隱藏、研究者和受試者盲法、結局評價者盲法、其他偏倚均有一定改善，但不甚明顯，見圖4。

2.7 試驗方案與注冊信息 納入的1 934篇研究中，392篇RCTs報告了知情同意，占全部研究數量的20.27%；157篇報告了倫理審批，僅占全部研究數量的10.19%；僅4篇RCTs報告了試驗注冊、樣本量估算。

3 討論

已發表的中成藥治療心律失常RCTs的研究特征：1）近兩年，國內外中醫藥治療心律失常的RCT發表數量明顯下降，可能與新型冠狀病毒肺炎疫情爆發，導致臨床試驗進程延遲或學術研究重心轉移有一定關系。2）臨床研究規模較小，中成藥的臨床研究尚未形成從小樣本探索性研究到大樣本確證性研究的轉變，對樣本量估算缺乏重視。3）快速性心律失常、沖動形成異常型心律失常、室性心律失常、早搏和心房顫動的臨床關注度相對較高；但半數研究未能明確心律失常的分型、亞型，臨床價值定位有待明確。4）相較中藥注射液，口服中成藥在心律失常治療中應用更為廣泛，穩心顆粒在治療快速性心律失常、沖動形成異常型心律失常方面應用更廣泛，心寶丸、參仙升脈口服液在治療緩慢性心律失常方面應用更廣泛，參松養心膠囊應用于治療各型心律失常。5）反映中西藥聯合效應、中成藥補充替代作用的RCT較多，但多種干預措施聯用可能會掩蓋目標中成藥的效果，不利于體現中成藥價值；反映中成藥凈效應、比較不同中成藥優勢、探討中成藥用法用量的RCT有待開展。6）測量指標不科學，主要表現在：1）評價指標不實用、不重要、未共識，不相關指標占比大，大量指標測量結果不能回答臨床實際問題，與患者、醫生的需求脫節；2）各研究間指標的選擇差異大，絕大多數指標應用率不足50%，削弱了同類研究間的合并和比較價值；3）指標的評估方法不合理，臨床療效、心電圖改善率等缺乏明確的評判標準，且把定量指標轉換為等級指標，不能體現用藥前后指標值的變化情況，抹殺了原始數據的價值；4）指標的評價維度不均衡，癥狀體征、理化檢測類指標應用率超90%，體現中成藥治療特色的中醫病證類指標，反映患者生活質量、遠期預后的指標，反映用藥安全性、經濟性的指標應用率僅7．71%。

已發表的中成藥治療心律失常RCTs的方法學質量：1）中、英文RCT的方法學質量仍存在差距，方法學的薄弱環節集中在隨機方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法；中文RCT缺乏對隨機分組具體方法的描述意識，未重視分配隱藏、研究者和受試者盲法的實施與描述，對評價指標的客觀性重視不足，未能實現真正的公平比較，影響研究的真實性。2）2017年開始，雖然已發表的RCT方法學質量在部分要素上得以提升，但整體改善不明顯；臨床研究者對研究設計的認識仍存在提升空間。

研究局限性：僅納入已發表的RCT研究，未納入證據級別較低的其他臨床試驗及未發表研究；部分RCT研究雖提及“隨機”但其實施過程的嚴謹性不能通過文獻完整體現，其可靠性可能存疑[13]，但基于總結相關證據全貌的研究目的，未對此類RCTs進一步鑒別與剔除。

本研究從研究特征和方法學質量兩個層面提出了研究現存的問題，未來研究應重視并解決以上問題，促進臨床研究從單中心研究轉向多中心研究；從小樣本探索性研究轉向大樣本確證性研究；重視研究設計和過程質量控制[14]，找準研究重點，力爭能夠回答中成藥的比較優勢以及中西藥聯合應用的相互作用、潛在風險[15]；加強研究資源的統籌協調，避免低水平、重復研究[16]，提高研究的質量和價值，增強研究的真實性，提高證據的可靠性和外推性。同時，建議多開展緩慢性心律失常、沖動傳導異常型心律失常的研究，進一步發掘中成藥對該類心律失常治療的優勢，為更多臨床研究的開展、指南、政策的制定提供證據參考。