甘露特鈉聯合多奈哌齊治療輕度阿爾茨海默病的療效

史璐行 劉巧玲 錢雪芬 王全懂

(連云港市第一人民醫院老年科，江蘇 連云港 222000)

阿爾茨海默病(AD)為一種以認知功能減退、精神行為異常及生活自理能力受限為主要臨床病癥的中樞神經系統退行性疾病〔1，2〕。AD發病機制復雜，普遍認為AD的發生與腦微循環功能障礙、膽堿能神經元的喪失、β-淀粉樣蛋白沉積及炎癥反應等多種因素關系密切〔3～5〕。目前AD的臨床常用治療藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑，近年臨床研究顯示，多奈哌齊、美金剛等對AD患者認知功能改善作用有限，無法抑制或逆轉AD患者的病情發展，臨床療效并不理想，同時膽堿酯酶抑制劑可產生誘導迷走神經樣效應，導致心律失常的發生〔6，7〕。因此在AD臨床治療方面亟需新型治療藥物或治療手段。甘露特鈉為腦-腸軸調控藥物，可有效調節腸道菌群、降低腦內炎性因子水平，抑制β-淀粉樣蛋白沉積同時對tau 蛋白磷酸化也具有較好的拮抗作用，可有效改善AD患者的認知功能〔8〕。2019 年國家藥品監督管理局正式批準甘露特鈉應用于AD的臨床治療，同時在美國開展了Ⅲ期臨床試驗。目前關于甘露特鈉臨床治療AD的相關研究報道較少，關于其與其他AD治療藥物聯用治療AD的相關研究鮮有報道。本研究擬分析甘露特鈉聯合多奈哌齊治療輕度的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2021年12月收治的95例符合《中國精神障礙分類和診斷標準》中AD診斷標準，影像學檢查確診為AD，且伴有明確AD臨床癥狀的輕度AD患者；排除患有其他精神疾病，合并嚴重器質性疾病及對研究藥物過敏者。患者隨機分為對照組(45例)及觀察組(50例)，兩組基線資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 所有患者接受常規對癥治療，在常規治療的基礎上，對照組給予鹽酸多奈哌齊(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20030472，規格：5 mg/片)口服，初始劑量為5 mg/次，1次/d，服用30 d后劑量調整為10 mg/次，1次/d；觀察組給予甘露特鈉膠囊(上海綠谷制藥有限公司，國藥準字：H20190031，規格：150 mg/粒)口服，2次/d，連續治療24 w。

1.3觀察指標 采用簡易精神狀態檢查表(MMSE)、AD 評定量表(ADAS-cog)及AD 日常生活能力合作研究量表(ADCS-ADL)評價兩組治療前、治療12 w及治療24 w認知功能及日常生活能力；采用酶聯免疫吸附試驗測定兩組治療前、治療12 w及治療24 w腦源性神經營養因子(BDNF)、5-羥色胺(HT)、乙酰膽堿(ACh)及腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、IL-10水平。

1.4療效評價 以臨床癥狀改善情況結合MMSE評分變化評價臨床療效。臨床控制：臨床癥狀基本消失，恢復基本生活自理能力，可參加一般性社會活動，MMSE量表評分降低率>90%；顯效：臨床癥狀明顯改善，恢復基本生活自理能力，但反應能力處于較低水平，神智清醒，可參加簡單的社會活動，MMSE量表評分降低率70%～90%；有效：臨床癥狀好轉，生活自理較差，僅存部分智力且反應遲鈍，伴有一定的人格障礙，MMSE量表評分降低率≥40%且<70%；無效：病情未緩解，癥狀未好轉，或出現病情加重，MMSE量表評分降低率<40%。MMSE量表評分降低率(%)=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%；治療有效率(%)=(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5不良反應 監測兩組血常規、尿常規、肝腎功能及心電圖變化情況，記錄并比較惡心、腹瀉、頭暈、失眠等不良反應發生情況。

1.6統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗或秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評分比較 治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后12 w MMSE及ADCS-ADL評分高于治療前，ADAS-cog評分低于治療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療后24 w，MMSE評分及ADCS-ADL評分顯著高于治療前，ADAS-cog評分顯著低于治療前，且觀察組MMSE評分及ADCS-ADL評分顯著高于對照組，ADAS-cog評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后神經因子水平比較 治療前兩組BDNF、5-HT、ACh水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后12 w均升高，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療后24 w，兩組BDNF、5-HT、ACh水平顯著升高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后各量表評分、神經因子水平比較

2.3兩組治療前后炎性因子水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后12 w兩組 TNF-α、IL-6水平降低，IL-10水平升高，但無統計學差異(P>0.05)；治療后24 w，對照組TNF-α水平顯著降低(P<0.05)，但IL-6及IL-10水平無顯著變化(P>0.05)，觀察組治療后24 w TNF-α、IL-6水平顯著低于治療前及對照組，IL-10水平顯著高于治療前及對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.4兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率〔94.00%，臨床控制13例(26.00%)、顯效23例(46.00%)、有效11例(22.00%)、無效3例(6.00%)〕顯著高于對照組〔82.22%;臨床控制8例(17.78%)、顯效18例(40.00%)、有效11例(24.44%)、無效8例(17.78%)；P<0.05〕。

2.5兩組不良反應發生情況 兩組在治療過程肝腎功及心電圖均未見明顯變化，觀察組出現頭暈1例、惡心嘔吐2例，不良反應發生率為6%；對照組出現口干1例、頭暈2例、惡心嘔吐1例，不良反應發生率為8.89%，患者不良反應輕微，后期癥狀均自行緩解，兩組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

AD為退行性神經系統疾病，AD具有極高的致殘率，嚴重影響患者日常生活，給患者及家屬帶來巨大負擔，研究顯示2025年全球受AD影響的人數將達到1.2億〔9〕。AD發病機制復雜，眾多學者及假說認為AD的發生與β-淀粉樣蛋白沉積，tau 蛋白過度磷酸化導致的神經炎癥、神經元變性及神經纖維纏結有關，同時膽堿能神經元喪失或功能異常也是誘發AD的重要因素，主要表現為Ach水平降低，AchE活性升高〔10～13〕。臨床AD的治療以膽堿酯酶抑制劑為主，膽堿酯酶抑制劑通過降低腦內乙酰膽堿的降解，糾正患者腦內神經傳導，改善患者記憶及認知功能〔14〕。多奈哌齊為典型的膽堿酯酶抑制劑，為臨床治療輕中度AD的常用藥物，可有效調節腦內乙酰膽堿水平，但隨著完整膽堿神經元數量的減少，其臨床效果逐漸減弱，多奈哌齊對AD病情的發展無明顯抑制作用，同時多奈哌齊還存在誘發心律失常的風險〔15〕。

寡糖具有較好的腸道菌群調節作用，可有效抑制外周免疫細胞對中樞神經的炎癥細胞浸潤，降低神經炎癥反應〔16～18〕。甘露特鈉是以褐藻為原料，制備的酸性寡糖化合物，為新型腦-腸軸調節藥物，Ⅲ期臨床試驗顯示，甘露特鈉可有效改善AD患者認知功能，并抑制病情的發展。

MMSE、ADAS-cog及ADCS-ADL為臨床評價患者神經功能及日常生活能力的常用量表，本研究結果表明，采用多奈哌齊聯合甘露特鈉對AD患者神經功能及日常生活能力的改善作用優于單純服用多奈哌齊。BDNF、5-HT、ACh為重要的神經因子，是神經元細胞發揮作用的重要神經遞質，本研究結果表明甘露特鈉對AD患者神經遞質的調節與多奈哌齊具有協同作用。AD患者均伴有明顯的神經炎癥反應，本研究結果表明，多奈哌齊對AD患者神經炎癥改善作用極為有限，甘露特鈉可有效降低AD患者神經炎癥反應，改善神經元細胞炎性細胞浸潤。本研究結果還表明多奈哌齊聯合甘露特鈉具有較好的安全性及兼容性，可用于輕度AD的臨床治療。

本研究利用多奈哌齊聯合甘露特鈉治療輕度AD取得了良好臨床療效，且具有較高的安全性，同時初步探究了可能存在的作用機制與改善患者神經遞質及抑制炎癥反應有關，但關于甘露特鈉調節腸道菌群，抑制神經炎癥反應的具體作用機制有待后期進一步研究。