路易體癡呆研究進展

呂敏捷 黃文華 劉星暉 邢力文 楊紫淇 費洪新

(廣西科技大學基礎醫學部，廣西 柳州 545005)

路易體癡呆(DWLB)是一種常發生于大腦皮質及小腦腦干的老年性癡呆，其多表現不同程度認知功能障礙、視幻覺及錐體外系功能異常給患者及家屬帶來沉重負擔〔1，2〕。DWLB通過采用臨床表現、放射性元素〔3，4〕及正電子發射斷層掃描技術〔5，6〕觀察大腦皮質及小腦腦干來進行診斷及鑒別診斷。本文通過查閱國外文獻，針對DWLB進行系統論述，主要介紹DWLB病因、病理、發病機制、診斷及治療，期望為臨床研究DWLB奠定堅實基礎。

1 病 因

DWLB多發生遺傳基因α突觸共核蛋白基因突變〔7〕。α突觸共核蛋白基因定位于4號染色體，可編碼140個氨基酸的α突觸共核蛋白〔8〕。α突觸共核蛋白主要表達于大腦皮質及小腦腦干〔9〕。α突觸共核蛋白為不溶性蛋白，其與連接蛋白、膠原蛋白等組成路易小體〔10〕，該路易小體可以存在于大腦皮質及小腦腦干神經組織內〔11〕，包括神經元細胞質、星形膠質細胞質及小膠質細胞質等，進而引發錐體外系、自主神經及認知功能障礙。不同部位神經組織病變會引起不同臨床表現〔12，13〕，如大腦皮質神經元細胞質及星形膠質細胞質沉積路易小體會引起癡呆相關病變；小腦腦干神經元細胞質及星形膠質細胞質沉積路易小體會引起錐體外系功能異常；交感神經節神經元細胞質及星形膠質細胞質沉積路易小體會引起自主神經病變。

2 病 理

DWLB主要病理特點是α突觸共核蛋白與其他蛋白連接后沉積于大腦皮質及小腦腦干神經組織神經元細胞質、星形膠質細胞質及小膠質細胞質等〔14，15〕，其典型的病理特征是神經元細胞質、星形膠質細胞質及小膠質細胞質出現路易小體。神經元細胞質出現路易小體后，會干擾神經元軸突結構，還會影響神經元細胞膜及細胞核結構，最后影響神經元樹突結構，使神經元信息傳遞、信息整合及信息收集出現障礙，干擾了神經元與神經元之間聯系，引起神經元功能低下，出現學習記憶功能減退、認知功能減退等。同時，神經元細胞質出現路易小體后，還可促進神經元正常蛋白質含量增加〔16，17〕，引起神經原纖維纏結，干擾神經元蛋白質合成，促使神經元合成蛋白質功能低下〔18〕，神經元傳遞信息能力下降。

3 發病機制

DWLB會出現α突觸共核蛋白表達含量增加，同時α突觸共核蛋白會促使其他蛋白表達含量上調，通過蛋白質-蛋白質相互作用，參與機體細胞氧化應激、蛋白質錯誤折疊、新蛋白質錯譯后修飾等，引起異常蛋白沉積形成路易小體〔19，20〕。路易小體有以下特征：①具有細胞毒性，可損傷細胞膜、細胞質及細胞核，如神經元細胞質出現路易小體，會促使神經元骨架結構改變及蛋白質合成效率低下〔21，22〕；②具有磷酸化特性，可促使神經原纖維相關蛋白合成增加，干預神經元細胞質網狀支架〔23，24〕；③可促使β-淀粉樣蛋白表達上調，加速老年斑形成，引起學習記憶功能低下及認知功能損害〔25，26〕；④具有激活特性，可啟動神經元及神經膠質細胞凋亡通路，促使神經元及神經膠質細胞凋亡〔27，28〕；⑤可促使鈣離子含量增加，激活內質網通路，促使神經元及神經膠質細胞鈣超載而引起功能減弱；⑥可損傷交感神經節結構，促使機體出現自主神經功能損害。

4 臨床表現

DWLB多發生于60歲以上人群，男性多于女性，容易出現漸進性波動性認知功能障礙、視幻覺、錐體外系功能異常、快動眼睡眠行為障礙、抑郁、嚴重妄想及不同程度意識喪失等。

4.1漸進性波動性認知功能障礙 DWLB可表現漸進性波動性認知功能障礙；多與大腦皮質及海馬區結構受損有關，同時可伴有執行能力、注意力及空間識別障礙，也可伴有周期性意識模糊、白天昏昏欲睡及凝視遠方目光呆滯〔29，30〕。

4.2視幻覺 DWLB早期可出現視幻覺，多與視皮質血流量不足及視皮質結構異常有關，多發生于顳葉前內側，使用膽堿酯酶抑制劑具有較好的治療效果〔31，32〕。

4.3錐體外系功能異常 DWLB易出現錐體外系功能異常，表現為手足運動遲緩、面部口角歪斜及肌組織張力增加，多與腦組織黑質細胞變性引起多巴胺能投射纖維減少有關〔33，34〕，也與多巴胺轉運體功能下降有關。

4.4快動眼睡眠行為障礙 DWLB易出現快動眼睡眠行為障礙，在快動眼睡眠期間肌組織緊張與松弛交替出現，常伴有復雜肢體運動，如擺臂、系扣、手舞足蹈等，多與肢體肌張力增高有關，也與多巴胺轉運體表達上調有關〔35，36〕。此期DWLB腦組織常有大量α突觸共核蛋白沉積〔37〕。

4.5抑郁 DWLB可出現情緒低落、意識模糊、抑郁心境、恐懼失眠、緊張不安、頭暈目眩等，多與機體腦組織多巴胺功能異常有關〔38，39〕。

5 診 斷

DWLB可依據臨床表現進行初步診斷，如出現漸進性波動性認知功能障礙、視幻覺、錐體外系功能異常及快動眼睡眠行為障礙等，結合對抗精神病藥物高度敏感、反復摔倒、短暫性意識模糊、自主神經功能障礙、直立性低血壓，輔助正電子發射斷層掃描技術〔40，41〕顯示基底神經節多巴胺轉運功能障礙；多導睡眠圖顯示快動眼時期肌肉遲緩缺失及放射性元素灌注成像顯示腦組織普遍灌注降低等〔42，43〕可以初步診斷DWLB。但是想要確診DWLB則需要進行尸檢。

6 治 療

6.1一般治療 目前，DWLB可進行對癥治療，如通過適度體育鍛煉來改善骨骼肌及心肌結構；通過輸液來糾正不同程度酸堿平衡紊亂；通過給予抗菌藥物預防潛在細菌感染〔44〕；通過改善生活習慣來減少相關危險因素。

6.2心理治療 DWLB可適當開展心理治療，如參加集體心理治療訓練班可提高社會交往的能力；開展支持性心理治療可改善自責自卑及悲觀失望等情緒；使用認知行為療法可改善抑郁心境及焦慮等情緒；參加家庭療法及厭惡療法可改善藥物依賴。

6.3藥物治療

6.3.1多奈哌齊 多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，其類似藥物包括加蘭他敏、利凡斯的明等，其不良反應主要包括惡心、嘔吐、腹瀉及反酸等。臨床上使用多奈哌齊可提高DWLB大腦皮質及小腦腦干乙酰膽堿含量，進而有效改善DWLB認知功能障礙及視幻覺，但是其臨床護理費用較高〔45，46〕。

6.3.2左旋多巴 左旋多巴是一類小劑量有效改善DWLB臨床表現的常規類藥物，其可明顯改善錐體外系功能異常〔47，48〕，如手足運動遲緩及肌組織張力增加等均可有效緩解，但是大劑量左旋多巴可誘發視幻覺，若錐體外系功能異常不影響日常生活及工作，不建議使用左旋多巴。

6.3.3利培酮 利培酮是一種神經安定藥物，其類似藥物包括奧氮平及喹硫平等。利培酮可改善DWLB視幻覺，對錯覺、幻覺療效較好，其不良反應會加重肌組織強直，出現意識模糊及容易跌倒等〔49〕。DWLB可因舌肌張力障礙而出現明顯舌頭突出和咬傷，常伴有進行性認知功能減退、嚴重失眠和抑郁，使用奧氮平可改善DWLB肌張力障礙和運動障礙〔50〕。

6.3.4氟西汀 氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制的抗抑郁藥，其類似藥物包括舍曲林、米氮平及度洛西汀等。氟西汀口服后可改善DWLB抑郁心境、情緒低落及意識模糊等，但是其容易引起惡心、嘔吐、腹瀉、反酸、噯氣、厭食、頭暈及疲乏等不良反應。

6.3.5氯硝西泮 氯硝西泮是一種抗癲癇和驚厥藥物，其小劑量可改善DWLB快動眼睡眠行為障礙〔51，52〕，其不良反應包括行為紊亂、焦慮、共濟失調、眩暈、嗜睡及多涎等，發生行為紊亂時常需減量，長期使用可產生耐受性。