人血尿酸與中老年人冠狀動脈鈣化程度的相關性分析

高靜媛 韓黎明 梁芳倩 邢磊 孫堯

1.華北理工大學附屬醫院全科醫學科，河北唐山 063000；2.華北理工大學研究生學院，河北唐山 063000

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊發展到一定程度后鈣鹽在動脈纖維帽和粥樣病灶內沉積而形成，可使冠狀動脈管壁變硬、變脆。血管鈣化是血管損傷后期的表現。據《中國心血管健康與疾病報告2020 概要》報道，心血管病死亡率占城鄉居民總死亡原因的首位，農村為46.66%，城市為43.81%；并且有資料提示，心血管疾病的患者大多存在不同程度的冠狀動脈鈣化，故如何防治血管鈣化成為目前心血管研究的重要問題。目前對于血尿酸（serum uric acid，SUA）預測心血管事件報道較多，但預測冠狀動脈鈣化程度研究報道較少，本研究借助于單因素分析及多因素Logistic 回歸性分析方法，旨在評估SUA與冠脈鈣化程度的相關性，探討影響冠狀動脈鈣化的可能因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年4 月至2021 年5 月于華北理工大學附屬醫院行冠狀動脈計算機體層攝影血管造影（computed tomography angiography，CTA）的患者191 例，男64 例，女127 例。本研究已經華北理工大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：20210097），并取得患者知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡≥45 歲，②有胸悶、胸痛、心前區不適等癥狀，③近半年未使用重組人粒細胞刺激因子、化療藥物、華法林等影響血細胞藥物。排除標準：①心肌炎、心包炎、心律失常或心力衰竭導致血流動力學不穩定；②活動性感染；③痛風、乳酸中毒及惡性腫瘤；④哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嚴重肝腎心功能不全（血肌酐>1.36mg/dl）、血液系統、免疫系統等慢性消耗性疾病；⑤1 個月內連續使用導致SUA 含量增加的藥物、他汀類藥物；⑥重大手術、外傷、急性腦血管意外、外周血管意外等應激事件；⑦不能配合做冠狀動脈CTA 檢查者。

1.3 研究內容

收集患者的一般情況及實驗室指標，包括患者的年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL–C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）等。計算肌酐清除率（ml/min）：男性：[(140–年齡)×體質量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]，女性：0.85×[(140–年齡)×體質量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]。患者空腹8h以上抽取靜脈血3～5ml，血常規采用貝克曼XE5000細胞分析儀進行血液中血細胞計數和分類統計，計算中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數得出比值，稱為中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil–to–lymphocyte ratio，NLR）；采用256 層螺旋計算機斷層掃描儀（荷蘭Philips 公司Brillance 256ICT）進行冠狀動脈CTA檢查。掃描范圍為氣管分叉處至膈肌水平，于5 次心臟搏動內完成心臟CTA 掃描，計算冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcification score，CACS），評估冠狀動脈鈣化情況。依據CACS 及Agatston 評分進行分組：CACS=0 分為無鈣化組（57 例），0 分400 分為重度鈣化組（31 例）。有報道稱，CACS>300 分與未來冠心病事件的危險比接近10.4 相關，遂依據CACS將調查人群分為CACS≤300 分組和CACS>300 分組，計算受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 4 組患者的一般資料比較

4 組患者在年齡、性別、BMI、高血壓病史、2型糖尿病史及SUA 間差異有統計學意義（<0.05）；4 組患者的NLR 比較，差異無統計學意義（>0.05）；輕度鈣化組患者的SUA 與無鈣化組處于持平狀態，中度及重度鈣化組患者的SUA 高于無鈣化組、輕度鈣化組，差異均有統計學意義（<0.05）。4 組患者在吸煙史、飲酒史、紅細胞、白細胞、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、TC、TG、LDL–C、HDL–C、肌酐清除率等方面比較，差異均無統計學意義（>0.05），見表1。

表1 4 組患者的一般資料比較

2.2 4 組患者多因素Logistic 回歸性分析

以CACS 分組中的輕、中、重度鈣化組為因變量，選取單因素分析中差異有統計學意義的變量為自變量，納入多因素Logistic 回歸性分析中，結果顯示，SUA（=1.006，95%：1.001～1.010，=0.007）、年齡（=1.056，95%：1.008～1.107，=0.022）、高血壓病史（=0.310，95%：0.139～0.692，=0.004）、糖尿病史（=0.093，95%：0.036～0.238，<0.01）是冠狀動脈鈣化患者冠狀動脈鈣化程度的獨立危險因素。見表2。

表2 4 組患者多因素Logistic 回歸性分析

2.3 血尿酸ROC 曲線分析

選取多因素Logistic 回歸性分析中具有預測冠狀動脈鈣化程度指標，將CACS<300 分患者與CACS≥300 分患者進行SUA 相關性的ROC 曲線分析，結果顯示（圖1）：SUA 預測患者CACS≥300 分的AUC為0.664（95%：0.559～0.769，=0.002）；當SUA=331.5μmol/L 時，患者可能存在CACS≥300 分（敏感度為60.5%，特異性為73.9%）。進一步以SUA=331.5μmol/L 為界值將191 例患者分為兩組，SUA≥331.5μmol/L 組65 例（34.0%），其中CACS≥300 分者26 例（40.0%）；SUA<331.5μmol/L 組124例（66.0%），其中CACS≥300 分者15 例（12.1%）；兩組患者的差異有統計學意義（<0.001）。

圖1 血尿酸與與狀與與鈣化相關性的ROC 曲線圖

3 討論

CAC 是冠狀動脈硬化的一種類型，是一個復雜的、有機的、可調控的和主動的過程。近年來大量研究表明，CAC 與冠狀動脈疾病嚴重性和不良預后明確相關，且其預后意義似乎是獨立于年齡、性別和冠狀動脈造影病變血管的。因此，對冠狀動脈鈣化的研究成為近年心血管疾病研究的熱點之一。CAC 是通過CT A，依據Agatston 評分計算所得，稱為CACS，它可較為直觀地預測心血管疾病的預后。但臨床中對碘劑過敏或因輕度肝腎功能不全不能行冠狀動脈CT A 者，不能明確患者冠狀動脈鈣化程度。且有研究表明，如果每5 年篩查一次冠狀動脈CT A，檢查者患癌的風險就會增加。給臨床評估帶來困難。為解決這一困難，越來越多的學者通過評估冠狀動脈鈣化的危險因素，間接評價冠狀動脈鈣化的程度。本研究選取191 例年齡>45 歲的行冠狀動脈CT A 的患者，分析冠狀動脈鈣化程度的臨床特征，試圖發現CAC 相關的危險因素。

冠狀動脈鈣化是鈣磷復合物在血管壁上異常沉積，以內膜鈣化為主要類型。本研究依據Agatston評分，將患者分為無鈣化組及輕度、中度、重度鈣化組，分析不同鈣化組患者的一般資料發現，4 組之間性別有差異性，輕度鈣化組中的男性比例大于其他各組，差異有統計學意義（<0.05）；BMI 有明顯差異，無鈣化組患者的BMI 明顯小于其他各組，差異有統計學意義（<0.05）。但進一步行多因素Logistic 回歸性分析發現，這些差異無統計學意義。推測可能原因，性別及BMI 確實與冠狀動脈鈣化相關，且有報道稱男性冠狀動脈鈣化的發生、發展比女性早出現10年。但相關性是綜合因素導致的，多為交互因素。

同時，本研究還發現4 組間患者在年齡、高血壓病史、2 型糖尿病病史間差異有統計學意義（<0.05）。這提示年齡增長、有高血壓病史及2 型糖尿病病史與冠狀動脈鈣化密切相關，進一步行多因素Logistic 回歸性分析發現，年齡、高血壓病史及糖尿病史是冠狀動脈鈣化的危險因素。考慮隨著年齡的增長，機體逐漸衰老，血管彈性逐漸下降，血管內皮損傷，引起血管鈣化。血壓升高可刺激血管內皮細胞，導致血管內皮受損，血糖長期升高也可導致微小血管彈性下降、內皮受損，受損的內皮可通過不同的細胞傳導途徑誘導鈣化細胞向成骨細胞表型分化，調節鈣磷無機復合物在血管壁基質中的沉積或溶解，從而引起鈣化形成。

最后，本研究并未發現NLR 與冠狀動脈鈣化相關。既往的一些研究提示，NLR 作為新型炎性反應指標，可預測心血管事件發生風險，也可預測冠狀動脈不穩定斑塊及血管炎性反應程度，分析其原因，推測NLR 可能與冠狀動脈損傷存在相關性，隨著損傷進展，可在前期出現中性粒細胞大幅上升，淋巴細胞計數相對較少；而后期出現中性粒細胞逐漸下降，而淋巴細胞計數逐漸上升，因而出現NLR在冠狀動脈鈣化進展過程中是從低到高，再從高到低的動態演變。相較于不穩定型斑塊，血管鈣化屬于損傷后修復終末期結局，此期可能是中性粒細胞大幅下降或消失，淋巴細胞逐漸消散。因此NLR 可反映急性冠狀動脈血管事件，與冠狀動脈鈣化程度無明顯相關性。

綜上所述，本研究結果提示，SUA 升高對冠狀動脈鈣化程度具有一定的價值，最佳截斷值為331.5μmol/L，考慮嚴格控制SUA 水平，有利于延緩冠狀動脈鈣化。SUA 具有檢測方便、廉價、易獲取的優勢，可提高患者的依從性，因此監測SUA 對于評估冠狀動脈鈣化程度有一定意義。本研究樣本量較少，由于SUA 正常范圍值較寬，SUA 值波動范圍較大，未來可關注SUA 較個體正常基線上升的差異對冠狀動脈鈣化程度的預測價值。