兩種氨基四齒配體的合成、表征及單晶結構

成 昭

(西安醫學院藥學院，陜西 西安 710021)

多齒配體借助其分子中的多位點結構形成包合空腔，通過多個配位鍵連接目標物，從而將目標物包合于配體空腔中，得到配體-目標物所形成的具有籠狀螯合結構的配位化合物。此外，多齒配體經結構修飾后，常作為受體引入到對目標物具有特異性識別作用的探針結構中。乙二胺四乙酸(EDTA)是一種廣泛使用的金屬離子配體，分子中的多羧酸位點形成的包合空腔能夠容納多種金屬離子。基于EDTA進行結構修飾，得到的新型配體分子二(β-氨基乙基)乙二醇醚-N,N,N′,N′-四乙酸以及1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸[1-3]等，保留了EDTA分子中的多羧酸位點與籠狀包合空腔，且實現了對分子內包合空腔尺寸與其對目標物的包合強度調控，能夠完成對目標物的特異性配位與包合作用[4-5]，進一步解釋了配體與目標物在分子水平的結合機制。多齒配體的定向結構構筑與合成優化研究，仍是多學科領域的研究熱點。

芳香胺類配體，因其氨基與芳香環直接相連，通常表現為較小的pKa值[6]，一定程度上避免了氨基酸解離的影響，相比于脂肪族胺，更適用于生理pH值條件下目標物的分析與測定，因而在生物學領域的目標物識別中得到廣泛研究[7-9]。作者分別以鄰硝基酚、鄰苯二胺為起始原料，通過取代反應，以柔性四羧酸鏈分別替換1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷、鄰苯二胺分子中的氨基氫原子得到以芳香胺為結構基礎的兩種新型氨基四齒配體1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)與1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯(Ⅴ)。配體Ⅳ與Ⅴ分子中的柔性羧酸鏈四齒配位結構，能使配體Ⅳ、Ⅴ在與目標物的配位過程中構筑有效的包合空腔，為闡明多齒配體進行目標物識別的可能作用機制提供研究基礎。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

1-溴-2-氯乙烷、鄰硝基酚、二異丙基乙胺、溴乙酸甲酯、三氯氧磷、鄰苯二胺，化學純，上海阿拉丁生化科技公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、甲醇、無水乙醇、乙腈、正己烷、還原鐵粉、無水碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、濃鹽酸(質量分數37%)、濃硫酸(質量分數98%)，化學純，天津科密歐化學試劑有限公司。

XT-4型顯微熔點儀，北京泰克科技有限公司；TENSOR T-27型紅外分光光度計、AVANCE Ⅲ 400 MHz型超導核磁共振波譜儀、microTOF-QⅡ型電噴霧-四極桿-飛行時間串聯質聯儀(ESI-Q-TOF LC/MS/MS)、Smart APEX Ⅱ CCD型X-射線單晶衍射儀，美國布魯克科技有限公司。

1.2 1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

以鄰硝基酚為起始原料，經乙氧基橋連、硝基還原，再進行氨基氫原子取代，在1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷(Ⅲ)結構中引入柔性四羧酸鏈，合成目標物氨基四齒配體，即1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)，合成路線見圖1。

圖1 1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)的合成路線

1.2.1 2-(2-氯乙氧基)-硝基苯(Ⅰ)的合成

將鄰硝基酚(1.39 g，0.01 mol)、1-溴-2-氯乙烷(4.30 g，0.03 mol)與無水碳酸鉀(2.07 g，0.015 mol)均勻混合于DMF(8 mL)中，120 ℃反應5 h；冷卻后加入20 mL乙酸乙酯，水洗(10 mL)3次，旋干，以甲醇-水重結晶，得到黃色固體化合物Ⅰ，產率93%，熔點36～37 ℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.85(d，J=8 Hz,1H,Ar-H)，7.53～7.57(m,1H，Ar-H)，7.04～7.23(m,2H,Ar-H)，4.40(t,J=12 Hz,2H,-CH2O-)，3.86(t,J=12 Hz,2H,-CH2Cl)。IR(KBr)，ν，cm-1：2 972.34，2 926.51，2 875.20(νC-H)；1 608.27，1 484.98(νC=C)；1 522.27，1 343.29(ν-NO2)；1 247.30，1 026.00(νC-O-C)；745.61，667.76(δ=C-H)。

1.2.2 1,2-二(2-硝基苯氧基)乙烷(Ⅱ)的合成

將化合物Ⅰ(2.01 g，0.01 mol)、鄰硝基酚(1.39 g，0.01 mol)與無水碳酸鉀(2.50 g，0.018 mol)均勻混合于DMF(10 mL)中，140 ℃反應4 h；冷卻后加入20 mL冰水，抽濾，水洗(10 mL)3次，以甲醇-水重結晶，得到黃色固體化合物Ⅱ，產率95%，熔點168～169 ℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.83(d,J=8 Hz，2H，Ar-H)，7.57(t，J=8 Hz，2H，Ar-H)，7.24(t，J=8 Hz，2H，Ar-H)，7.08(t，J=8 Hz，2H，Ar-H)，4.54(s，4H，-OCH2CH2O-)。IR(KBr)，ν，cm-1：3 051.66(ν=C-H)；2 956.13，2 931.93，2 873.61，2 760.34(νC-H)；1 606.92，1 582.83，1 484.65(νC=C)；1 518.56，1 359.96(ν-NO2)；1 278.08，1 090.66(νC-O)；744.19，671.99(δ=C-H)。

1.2.3 1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷(Ⅲ)的合成

將濃鹽酸(0.2 mL)與還原鐵粉(3.36 g，0.06 mol)均勻混合于無水乙醇(10 mL)中，80 ℃反應30 min，再向其中分批加入化合物Ⅱ(3.04 g，0.01 mol)，80 ℃反應4 h；趁熱加入15%KOH-乙醇溶液至pH=7～8，濾除鐵粉，濾液中加入6 mol·L-1硫酸，將所得白色硫酸鹽沉淀溶于熱水，加入飽和NaOH溶液至pH=9～10，抽濾，固體以甲醇重結晶，得到白色固體化合物Ⅲ，產率88%，熔點116～117 ℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：6.91～7.05(m，8H，Ar-H)，4.36(s，4H,-OCH2CH2O-)，3.82(s，4H，2×-NH2)。IR(KBr)，ν，cm-1：3 432.36，3 355.57(νN-H)；3 059.23(ν=C-H)；2 934.32(νC-H)；1 612.32，1 507.94(νC=C)；1 276.75，1 217.40(νC-O)；941.92，739.95(δ=C-H)。

1.2.4 1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

將化合物Ⅲ(2.44 g，0.01 mol)、二異丙基乙胺(6 mL，0.05 mol)與溴乙酸甲酯(3 mL，0.05 mol)均勻混合于乙腈(10 mL)中，80 ℃反應12 h；冷卻后加入20 mL乙酸乙酯，抽濾，濾液旋干，加入少量甲醇攪拌4 h，抽濾，甲醇重結晶，得到白色固體化合物Ⅳ，產率87%，熔點94～95 ℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：6.82～6.89(m，8H，Ar-H)，4.27(s，4H,-OCH2CH2O-)，4.15(s，8H，4×-CH2-)，3.56(s，12H，4×-CH3)。IR(KBr)，ν，cm-1：3 067.78(ν=C-H)；2 993.00，2 951.29，2 921.02，2 888.20(νC-H)；1 748.17(νC=O)；1 596.85，1 509.53(νC=C)；1 173.12(νC-O)；742.49，706.25(ν=C-H)。ESI-MS，m/z：533.240 7[M+H]+。

1.3 1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯(Ⅴ)的合成

將鄰苯二胺分子中的氨基氫原子進行取代，引入柔性四羧酸鏈，合成目標物氨基四齒配體，即1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯(Ⅴ)，合成路線見圖2。

圖2 1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯(Ⅴ)的合成路線

將鄰苯二胺(1.08 g，0.01 mol)、二異丙基乙胺(17.4 mL，0.1 mol)與溴乙酸甲酯(9.4 mL，0.1 mol)均勻混合于乙腈(25 mL)中，80 ℃反應12 h；冷卻后加入100 mL冰水，二氯甲烷(100 mL)萃取3次，無水硫酸鈉干燥后旋干溶劑，柱分離(體積比1∶3的乙酸乙酯-正己烷作洗脫劑)，得到白色固體化合物Ⅴ，產率89%，熔點135～136 ℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.05～7.09(m,2H,Ar-H)，6.92～6.98(m，2H，Ar-H)，4.32(s，8H，4×-CH2-)，3.66(s，12H，4×-CH3)。IR(KBr)，ν，cm-1：2 954.99(νC-H)；1 737.74(νC=O)；1 595.73，1 498.15(νC=C)；1 206.20(νC-O)；768.23(δ=C-H)。ESI-MS，m/z：419.142 0[M+Na]+。

1.4 中間體及目標物的表征

紅外光譜分析：KBr壓片，波數范圍4 000～400 cm-1。

1HNMR分析：四甲基硅烷為內標，CDCl3為溶劑，分辨率400 MHz。

單晶衍射分析：296(2)K，MoΚα射線(0.710 73 ?)、ω掃描，收集衍射數據，確定晶胞參數。

2 結果與討論

2.1 結構表征

經IR、1HNMR測試，合成中間體的各項結構表征數據均符合預期。

由化合物Ⅳ、Ⅴ的IR數據可知，引入的官能團羰基、醚基等均在圖譜中出現特征吸收峰；分子結構中特征氫的位移均能由1HNMR進行歸屬；理論分子量與ESI-MS測試數值相符，化合物Ⅳ、Ⅴ的結構均符合預期設計。

2.2 化合物Ⅳ的單晶結構

化合物Ⅳ為無色塊狀晶體(0.36 mm×0.29 mm×0.14 mm)，以揮發法從乙酸乙酯-二氯甲烷(體積比3∶1)混合溶劑體系中得到。晶體結構采用SHELXS-97[10]程序以直接法解出(θ=1.60°～25.10°)，晶體結構精修采用SHELXL-97[11]程序，化合物Ⅳ的分子結構與晶體結構見圖3，晶體學數據見表1。

圖3 化合物Ⅳ的分子結構(a)與晶體結構(b)

表1 化合物Ⅳ、Ⅴ的晶體學數據

化合物Ⅳ的部分鍵長、鍵角和扭轉角數據見表2。

表2 化合物Ⅳ的部分鍵長、鍵角和扭轉角

化合物Ⅳ分子中，C7-C12與C15-C20所在的兩個苯環平面，在空間中近于垂直。從表2可知，扭轉角數據O(5)-C(13)-C(14)-O(6)75.7(3)°表明，橋連苯環的柔性醚氧鍵扭轉角也呈現近乎垂直的排布。此外，扭轉角數據N(1)-C(7)-C(12)-O(5)1.5(4)°與O(6)-C(15)-C(20)-N(2)2.1(4)°表明，橋連兩個苯環的醚氧原子O(5)/O(6)、叔氮原子N(1)/N(2)與其相連的苯環共平面。分布于兩個氨基氮原子上的4條柔性羧酸鏈空間相距較遠，而分子內氫鍵(表3)使距離橋連醚鍵較近的兩條羧酸鏈在空間上相互靠近、借助與鄰近氫的作用形成包合空腔[12-14]。由于分子內的弱作用力較為簡單，所以1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)的空間排布比較工整，晶體堆積沒有呈現出明顯的特點[15-16]。

表3 化合物Ⅳ氫鍵的幾何性質

2.3 化合物Ⅴ的單晶結構

化合物Ⅴ為無色塊狀晶體(0.37 mm×0.31 mm×0.25 mm)，以揮發法從乙酸乙酯-二氯甲烷(體積比3∶1)混合溶劑體系中得到。晶體結構采用SHELXS-97[10]程序以直接法解出(θ=1.17°～25.10°)，晶體結構精修采用SHELXL-97[11]程序，化合物Ⅴ的分子結構與晶體結構見圖4，晶體學數據見表1。

圖4 化合物Ⅴ的分子結構(a)與晶體結構(b)

單晶測試結果表明,化合物Ⅴ屬于單斜晶系，P21/c空間群，每個非中心對稱結構單元包含4個分子(表1)。

化合物Ⅴ的部分鍵長、鍵角和扭轉角數據見表4。

表4 化合物Ⅴ的部分鍵長、鍵角和扭轉角

化合物Ⅴ分子中，N(1)和N(2)上分別排布有兩條柔性羧酸鏈，由N(1)/N(2)接入苯環鄰位碳C(13)/C(18)。由表4可知，扭轉角數據N(1)-C(13)-C(14)-C(15)175.92(17)°、N(1)-C(13)-C(18)-C(17)-172.16(15)°、C(16)-C(17)-C(18)-N(2)175.58(17)°、C(14)-C(13)-C(18)-N(2)-174.45(15)°表明，N(1)和N(2)分布在苯環平面的兩端，且都與苯環平面成較小的角度，與扭轉角數據N(1)-C(13)-C(18)-N(2)7.1(2)°相一致。此外，從C(14)-C(13)-N(1)122.21(16)°與C(17)-C(18)-N(2)122.12(16)°、C(18)-C(13)-N(1)119.33(15)°與C(13)-C(18)-N(2)119.21(15)°這兩組彼此相差非常小的鍵角數值可知，1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯分子排布規整，4條柔性羧酸鏈形成清楚的包合空腔；C(4)-N(1)-C(3)113.71(14)°與C(10)-N(2)-C(9)113.71(14)°鍵角數據完全一致，分子對稱性極高。

連接在兩個氮原子上的4條柔性羧酸鏈兩兩排布在苯環平面的兩端，連接于同一個氮原子上的兩條乙酸甲酯鏈互成180°，與連接于另一個氮原子上的兩條乙酸甲酯鏈相互平行。這種空間排布使得乙酸甲酯鏈N(1)-C(3)與另一個氮原子上的兩條乙酸甲酯鏈N(2)-C(9)、N(2)-C(10)在空間位置上相互靠近、互成角度，形成了涉及O(5)、O(8)、N(2)的分子內氫鍵；乙酸甲酯鏈N(1)-C(4)與另一個氮原子上的乙酸甲酯鏈N(2)-C(10)，形成了涉及O(8)的分子內氫鍵。相應地，N(2)上連接的兩條乙酸甲酯鏈N(2)-C(9)、N(2)-C(10)與N(1)上的兩條乙酸甲酯鏈N(1)-C(3)、N(1)-C(4)，形成了涉及O(1)、O(4)、N(1)的分子內氫鍵(表5)，包合空腔結構清楚。

表5 化合物Ⅴ氫鍵的幾何性質

3 結論

分別以鄰硝基酚、鄰苯二胺為起始原料，通過取代反應，以柔性四羧酸鏈分別替換1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷、鄰苯二胺分子中的氨基氫原子，得到以芳香胺為結構基礎的兩種新型氨基四齒配體1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸甲酯(Ⅳ)與1-N,N-2-N′,N′-四乙酸甲酯基-1,2-二氨基苯(Ⅴ),經核磁共振氫譜、紅外光譜、高分辨質譜、X-射線單晶衍射等表征，配體Ⅳ和Ⅴ的結構均符合預期設計。其中，兩種氨基四齒配體空間結構與包合空腔的有效構筑，均在X-射線單晶衍射測試中得到確證，可為配體結構設計的相關研究提供參考。此外，設計4條柔性羧酸鏈作為配體Ⅳ、Ⅴ的識別位點，為未來進一步闡明多羧酸受體進行目標物識別、結合的可能作用機制提供了研究基礎。