大黃粉聯合奧曲肽治療在重癥急性胰腺炎 患者中的應用研究

徐 暉，李敏虹，唐蓉珠

（上海中醫藥大學附屬第七人民醫院消化內科，上海 200137）

急性胰腺炎為臨床常見的消化系統急癥，患者多有腹痛、惡心、嘔吐及發熱、血淀粉酶（AMS）增高等臨床癥狀，而重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）患者病情惡性程度更高，若不及時治療，隨著疾病的進展可導致多器官功能衰竭，嚴重威脅患者的生命安全。目前，臨床治療SAP方法主要包括保守治療和手術治療等，對于早期SAP多主張采用藥物保守治療，避免不必要的手術創傷。既往臨床多使用生長抑素及其類似物治療SAP，其中奧曲肽能夠對胰腺外分泌進行有效抑制，為胰腺細胞提供保護，對于控制SAP病情有一定療效[1]。但也有研究認為，現階段臨床對于奧曲肽治療SAP的使用劑量尚未形成統一標準，藥物使用劑量可能會對療效和用藥安全性產生影響，因此奧曲肽單藥治療SAP雖可在一定程度上控制患者病情，但起效較為緩慢，治療效果有限[2]。雖然中醫對SAP并無專述，但在“脾心痛”“腹痛”中可見相關記載，中醫認為，該病病位在脾，與臟腑功能胃、膽、肝等相關，故應主張堅持疏肝利膽、清熱解毒、化瘀活血及通里攻下的治療原則，遵循“六腑之痛為用”之理論[3]。大黃粉中大黃性苦、寒，具有瀉火涼血、攻積導泄、通腑理氣等功效，有助于清除腸內毒素與腐敗物，對于改善胰腺炎相關癥狀有積極作用[4]。基于此，本研究旨在探討大黃粉聯合奧曲肽對SAP患者血清D乳酸（D-LA）、二胺氧化酶（DAO）、AMS水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據隨機數字表法將2018年1月至2021年1月上海中醫藥大學附屬第七人民醫院收治的60例SAP患者分為兩組，對照組（30例）患者中男性15例，女性15例；年齡41～75歲，平均（61.03±5.58）；急性生理學及慢性健康評分系統Ⅱ （APACHE Ⅱ）[5]評分11～20分，平均（16.82±2.68）分。研究組（30例）患者中男性16例，女性14例；年齡40～75歲，平均（60.56±5.50）歲；APACHE Ⅱ評分11～21分，平均（17.02±3.02）分。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：與《急性胰腺炎診治指南（2014）》[6]中的診斷標準相符合者；入院24 h內均行CT檢查，結合癥狀、體征及胰腺影像學檢查等確診者； APACHE Ⅱ評分均超過8分者；發病時間均 ＜ 24 h者。排除標準：合并惡性腫瘤者；并發急性膽管梗阻者；孕婦或處于哺乳階段的女性；對研究中藥物有過敏反應者；不配合本次研究者。上海中醫藥大學附屬第七人民醫院醫學倫理委員會已批準本研究，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法予以所有患者常規補液、禁食，加強全靜脈營養支持，根據患者病情使用抗生素，并配合解痙及止痛等常規基礎治療。對照組患者在基礎治療的同時聯合0.5 mg的注射用醋酸奧曲肽[江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20090291，規格：0.1 mg/支]治療，將其以50 mL生理鹽水稀釋后，按照4 mL/h的速率微泵靜脈注入治療，維持24 h，待患者病情逐步改善并趨于穩定后，改為0.1 mg/次，3次/d，予以皮下注射治療。研究組患者在對照組的基礎上聯合生大黃粉（上海萬仕誠國藥制品有限公司，規格：10 g/包）治療，取10 g大黃粉，以溫水混合均勻后，2次/d，通過屈氏韌帶下鼻空腸管進行注入治療，直至患者癥狀緩解。兩組患者均于治療7 d后評估臨床指標。

1.3 觀察指標①臨床療效：參考《急性胰腺炎診治指南（2014）》[6]中的療效判定標準對患者治療后臨床療效進行評估，痊愈：治療7 d內患者急性胰腺炎發熱、腹痛、嘔吐等癥狀完全消失，APACHE Ⅱ評分 ＜ 8分；顯效：治療7 d內患者發熱、腹痛、嘔吐等癥狀明顯改善，APACHE Ⅱ評分為8～12分；有效：治療7 d內患者發熱、腹痛、嘔吐等癥狀得到一定緩解，APACHE Ⅱ評分為13～16分；無效：治療7 d內患者上述癥狀無變化甚至出現惡化，APACHE Ⅱ評分 ＞ 16分?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。②臨床相關指標：對比兩組患者退熱、嘔吐、腹痛消失時間及住院時間。③胰腺功能：通過APACHEⅡ評分、CT嚴重指數（CTSI）[7]評分對兩組患者治療前與治療7 d后胰腺功能進行評估，APACHE Ⅱ評分分為3項內容（急性心理學評分、慢性健康狀況評分及年齡評分），總分71分；CTSI評分總分10分，0～3分為輕度，4～6分為中度，7～10分為重度，APACHE Ⅱ、CTSI評分越高提示胰腺功能越差。④腸道屏障功能：治療前與治療7 d后分別采集患者空腹靜脈血5 mL（3 500 r/min，5 min），取上清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清D-LA、DAO、AMS水平。⑤不良反應：觀察兩組患者治療7 d后腹瀉、瘀點、皮疹等發生情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 24.0統計學軟件分析數據，計量資料（臨床指標、胰腺功能、屏障功能）首先進行正態性和方差齊性檢驗，若檢驗符合正態分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗；計數資料（臨床療效、不良反應）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較研究組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床指標比較研究組患者退熱時間、嘔吐消失時間、腹痛消失時間及住院時間均顯著短于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床相關指標比較(±s , d)

表2 兩組患者臨床相關指標比較(±s , d)

組別例數退熱時間嘔吐消失時間 腹痛消失時間住院時間對照組30 2.06±0.42 2.36±0.65 5.24±0.85 7.54±0.63研究組30 1.35±0.26 1.54±0.51 3.26±0.74 5.87±0.55 t值 7.873 5.436 9.623 10.937 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者胰腺功能評分比較與治療前比，兩組患者治療7 d后APACHE Ⅱ、CTSI評分均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者APACHEⅡ、CTSI評分比較(±s , 分)

表3 兩組患者APACHEⅡ、CTSI評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。APACHE Ⅱ：急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ；CTSI：CT嚴重指數。

組別 例數 APACHE Ⅱ評分 CTSI評分治療前治療7 d后 治療前 治療7 d后對照組 30 16.82±2.68 6.44±1.50*8.52±0.65 4.08±0.35*研究組 30 17.02±3.02 5.23±1.23*8.74±0.72 2.36±0.24*t值 0.271 3.417 1.242 22.199 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者腸道屏障功能指標比較與治療前比，兩組患者治療7 d后血清D-LA、DAO、AMS水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清D-LA、DAO、AMS水平比較(±s)

表4 兩組患者血清D-LA、DAO、AMS水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。D-LA：D乳酸；DAO：二胺氧化酶；AMS：淀粉酶。

D-LA(mg/L) DAO(U/mL) AMS(U/L)治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后對照組 30 12.22±1.98 8.64±1.74* 6.92±1.72 5.62±0.63* 595.32±62.36 88.66±4.32*研究組 30 12.54±2.03 6.30±1.11* 6.98±1.65 3.98±0.52* 598.17±65.03 61.54±5.87*t值 0.618 6.210 0.138 10.996 0.173 20.381 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.5 兩組患者不良反應發生率比較兩組患者治療7 d后不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應總發生率比較[ 例(%)]

3 討論

SAP是由局部病變發展為全身器官系統的重癥疾病，致病因素較為復雜，與暴飲暴食、酗酒、膽道感染等因素相關，具有起病急、進展迅速等特點，如治療不及時可造成病情惡化，并可引起多器官功能障礙的嚴重后果，甚至導致患者死亡。手術與藥物治療是當前臨床治療SAP的常用手段，但是早期給予手術治療非但無法有效控制疾病，還可能導致炎癥反應進一步加重，引起多種并發癥。故現階段臨床治療SAP仍優先考慮藥物治療。奧曲肽是臨床治療SAP的常用藥，其屬于一線胰酶分泌抑制藥物，具有天然生長抑素相似的藥理學作用，能夠對生長激素、胰內分泌激素及胰酶等的分泌進行有效抑制，可避免胰腺分泌過多，為其實質細胞膜提供保護[8]。但SAP患者病情較為嚴重，單一的奧曲肽治療雖然能夠較有效抑制胰腺分泌，但對于緩解腸道炎癥、改善腸道黏膜屏障的效果不明顯，綜合療效不理想。

SAP患者胰腺防御機制多存在障礙，使其胰酶被大量釋放，再加上患者易發生腸道屏障衰竭，引起腸動力紊亂，很容易誘發胰腺感染，使患者病情加重[9]。故臨床治療SAP時有必要關注患者胰腺功能、腸道屏障功能的恢復和變化情況。APACHEⅡ是現階段公認且應用最為普遍的一種SAP預后評分系統，能夠對SAP患者病情進行動態化評估，為胰腺功能恢復情況提供有效的參考價值；CTSI評分能夠對CT影響的早期預后價值進行更為客觀而準確的反映，同樣能夠為SAP患者胰腺功能的評價提供參考依據[10-11]。中醫認為，SAP屬“脾心痛”“脹滿”“腹痛”等范疇，其發病機制為邪毒入侵、敗血阻滯、肝膽不利、臟腑虛損，可見腹痛、腹脹、惡心等諸癥，治療該病應堅持消積導滯、疏肝利膽、攻下活血、通肺瀉熱的原則[12]。大黃具有清熱瀉火、涼血解毒、瀉下攻積、逐淤通經的效果，其中大黃內主要包含番瀉苷A、大黃酸蒽酮苷等有效成分，番瀉苷A可對機體腸蠕動進行刺激，使其腸液大量分泌，從而提高腸張力，有助于預防便秘，并可改善排氣、排便狀況；同時番瀉苷A通過對患者Oddi括約肌進行松弛，可改善胰液、膽汁排泄，從而達到減輕患者腹痛、嘔吐癥狀的目的[13]。而大黃酸蒽酮苷被小腸吸收之后可通過肝臟轉化，并對其骨盆神經叢和黏膜神經叢發揮作用，加速患者腸蠕動，有效預防腸內細菌移位，減輕患者炎癥反應，加速患者退熱[14]。聯合奧曲肽還能對患者腸黏膜血液循環進行有效改善，促進其胃腸蠕動，使其胰管得以疏通，有效緩解患者腹內壓力，改善腹痛、腹痛等臨床癥狀[15]。此研究中，研究組患者治療7 d后臨床治療總有效率較對照組顯著升高，退熱、嘔吐、腹痛消失時間及住院時間較對照組顯著縮短，APACHE Ⅱ、CTSI評分較對照組顯著降低，而不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，提示大黃粉聯合奧曲肽治療SAP患者，可顯著提高其臨床療效，改善胰腺功能，且安全性良好。

DAO、D-LA、AMS均屬于臨床評價腸道黏膜屏障功能的常用指標，當SAP患者機體內腸黏膜屏障功能受損時，會導致細胞內DAO釋放入血，造成DAO水平增高；D-LA水平能夠用以判斷和評估SAP患者機體腸道黏膜通透性，當機體處于腸黏膜功能受損狀態時，則會造成D-LA水平升高；AMS主要來自胰腺，當SAP患者胰腺出現炎癥、腸道黏膜屏障功能出現損傷時，其AMS水平會明顯升高，使病情加重[16]。大黃粉能夠清熱瀉火，涼血解毒，改善胰液、膽汁排泄狀況，可保護胃腸黏膜，預防危重癥患者胃腸功能衰竭，其機制可能與保護線粒體呼吸鏈有關。相關研究顯示，大黃可提高胃腸黏膜內的pH值，對SAP患者胃腸黏膜血流量和功能起到改善作用，同時還可調節胃腸黏膜血流灌注，改善微循環[17]。此外，大黃還能夠對組織和血漿內炎癥介質進行有效清除，并促進胃腸黏膜上皮細胞之間的緊密連結，改善胃腸道活動和胃腸黏膜通透性，有效調節腸道屏障功能，從而使血清DAO、D-LA、AMS水平降低[18-19]。此研究中，研究組患者治療7 d后血清DAO、D-LA、AMS水平均較對照組顯著降低，說明SAP患者通過大黃粉、奧曲肽聯合治療，可有效改善其腸道屏障功能，促使病情轉歸。

綜上，使用大黃粉聯合奧曲肽治療SAP患者可有效改善其療效，提高胰腺功能、腸道屏障功能，縮短患者康復進程，且安全性良好。但本研究納入樣本量偏小，結果會存在一定偏差，因此，在今后的研究中，需擴大研究樣本量，以減少個體差異因素對研究結果造成的干擾，提高研究結果的科學性和說服力，更好地指導臨床工作。