丁二磺酸腺苷蛋氨酸對膽汁淤積型病毒性肝炎患者 肝臟功能與肝纖維化指標的影響研究

趙 堃

（惠陽三和醫院感染科，廣東 惠州 516211）

膽汁淤積型病毒性肝炎是病毒性肝炎的主要類型之一，由于肝細胞分泌膽汁排出障礙使膽汁難以排入十二指腸所致，患者多表現為白蛋白升高、黃疸、腹脹等癥狀，若不及時診治，病毒會持續損害肝臟，膽汁持續淤積，使肝功能逐漸衰退。復方甘草酸苷是治療慢性肝病的常用藥物，可有效改善肝功能異常，但該藥物起效緩慢，同時對膽汁排出的干預效果并不理想[1]。對此，臨床應同時配合抗膽汁淤積藥物進行治療，以更好地控制患者病情，抑制肝臟纖維化。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種廣泛分布于人體組織與體液中的生理活性分子，通過補充外源性腺苷蛋氨酸來使黃疸消退，有利于肝功能恢復，且該藥物的半衰期較長，并具有起效快的優勢，彌補了復方甘草酸苷治療的不足[2]。鑒于此，本研究主要分析了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在膽汁淤積型病毒性肝炎臨床治療中的應用效果，以及對血清凝血酶原活動度（PTA）、總膽固醇（Ch）、膽堿酯酶（CHE）及層黏蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將惠陽三和醫院2021年1月至10月收治的57例膽汁淤積型病毒性肝炎患者按隨機數字表法分為兩組。對照組中（29例，采用常規治療聯合復方甘草酸苷）男、女患者分別為15、14例；年齡33～75歲，平均（54.26±6.69）歲；體質量指數（BMI）18～26 kg/m2，平均（22.26±1.74） kg/m2。研究組(28例,在對照組的基礎上聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療)中男、女患者分別為16、12例；年齡35～73歲，平均（54.75±6.53）歲；BMI 18～26 kg/m2，平均（22.74±1.36） kg/m2。比較兩組患者一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]中關于膽汁淤積型病毒性肝炎的診斷標準，且經臨床檢查確診者；入組前3個月未接受過其他抗病毒治療者；無心、肺、腎等嚴重性器官障礙者等。排除標準：合并造血功能障礙者；以往有肝功能衰竭、肝移植史者；對本研究藥物過敏者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均采取常規治療（包括保肝降酶、免疫調節、抗病毒等）。對照組患者在常規治療的基礎上聯合復方甘草酸苷治療，取60 mL復方甘草酸苷注射液（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20065475，規格：20 mL/支）加入至250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，60 mL/次，1次/d。研究組患者則在此基礎上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，取1 000 mg的注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江震元制藥有限公司，國藥準字H20143203，規格：500 mg/支）加入至250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，1 000 mg/次，1次/d。兩組患者均持續治療2個月。

1.3 觀察指標①依據《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》[4]評估兩組患者的治療效果，顯效：患者肝區按壓性疼痛、食欲下降等臨床癥狀基本消失，肝功能恢復正常，體征、癥狀積分降低≥ 75%；有效；臨床癥狀基本消失，35%≤體征、癥狀積分降低＜75%，肝功能恢復顯著；無效：患者體征、癥狀積分降低＜35%，臨床癥狀與肝功能障礙進行性加重。總有效率=顯效率+有效率。②分別采集兩組患者治療前后5 mL空腹靜脈血，離心10 min（轉速設定為3 000 r/min ）后，檢測血清PTA、Ch、CHE水平，檢測儀器為全自動生化分析儀。③血液采集、血清制備方式及檢測方式同②，測定兩組患者血清LN、HA、PCⅢ水平。④比較兩組患者治療期間頭暈、嘔吐、食欲減退等不良反應發生率。

1.4 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件分析數據，計數資料采用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；經K-S法檢驗證實符合正態分布的計量資料采用(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肝臟功能相關指標比較與治療前比，治療后兩組患者肝臟功能相關指標（PTA、Ch、CHE）水平均顯著升高，且研究組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝臟功能相關指標比較(±s)

表2 兩組患者肝臟功能相關指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PTA：凝血酶原活動度；Ch：總膽固醇；CHE：膽堿酯酶。

組別 例數 PTA(%) Ch(mmol/L) CHE(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 29 44.47±3.55 88.16±3.96* 2.54±0.24 3.24±0.17* 4 139.63±215.25 5 210.16±200.35*研究組 28 44.62±3.69 90.79±3.42* 2.46±0.22 4.63±0.12* 4 239.52±224.72 6 263.63±207.57*t值 0.156 2.679 1.311 35.547 1.714 19.498 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者肝纖維化指標比較與治療前比，治療后兩組患者肝臟纖維化指標（LN、HA、PC Ⅲ）水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標比較（ ±s , ng/mL）

表3 兩組患者肝纖維化指標比較（ ±s , ng/mL）

注：與治療前比，*P＜0.05。LN：層黏蛋白；HA：透明質酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原。

組別 例數 LN HA PCⅢ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 29 176.95±18.92 133.44±10.97* 323.54±52.16 155.71±21.37* 235.25±18.36 156.39±17.43*研究組 28 177.39±18.67 103.11±10.21* 323.36±52.85 100.63±16.37* 236.41±19.66 107.22±15.27*t值 0.088 10.796 0.013 10.896 0.230 11.313 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應比較治療期間，兩組患者的不良反應總發生率經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[ 例(%)]

3 討論

膽汁淤積型病毒性肝炎患者感染病毒后，機體肝細胞受損，膽汁難以通過毛細膽管膜與基膜分泌，進而造成膽汁排泄障礙，加重肝功能受損，長時間的膽汁淤積可導致部分患者發生肝功能衰竭、肝硬化及肝癌等，因此，臨床應采取有效的治療方法阻止疾病進展，提高患者的生存質量。復方甘草酸苷是治療慢性肝病的一種復方制劑，主要由甘草酸苷、半胱氨酸及甘氨酸組成，具有護肝、抗炎、抗病毒、調節免疫之功效，其中甘草酸苷能起到修復肝損傷、降低肝纖維化的作用，而半胱氨酸和甘氨酸具有抗變態反應和解毒功能；復方甘草酸苷還有效抑制了由四氯化碳所致的肝細胞損傷，進而改善肝功能，但該藥物濃度在給藥后24 h才能到達高峰，而機體血中甘草酸苷濃度在給藥10 h后會逐漸降低，藥效緩慢且作用時間較短，因而降低了促進膽汁排出的治療效果[5]。故單一采用該藥物治療效果欠佳，為增強膽汁淤積型病毒性肝炎患者的膽汁排出效果，提升疾病治療效果，需在復方甘草酸苷的治療基礎上加用其他更為有效的治療方法。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是生理性疏基化合物與甲基供體的前體，可使質膜磷脂甲基化，調節肝臟細胞膜流動性，還能補充病毒性肝炎患者體內缺少的腺苷蛋氨酸，維持患者的正常肝臟功能[6]。膽汁淤積型病毒性肝炎患者的腺苷蛋氨酸合成酶活性較低，導致肝內腺苷蛋氨酸合成分泌量減少，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉化受限，影響了肝臟預防膽汁淤積的生理功能，同時也會損害蛋氨酸代謝產物的清除能力。血清Ch、CHE均由肝臟合成，肝臟細胞受損則無法正常合成和分泌，致使血清Ch、CHE水平降低 ；而凝血酶原是由肝臟合成的維生素k依賴因子，PTA表示凝血酶原的活性，當機體長期處于膽道阻塞、膽汁淤積狀態時，肝臟合成凝血因子減少，引起凝血酶原時間縮短，使PTA水平降低，上述指標均可準確反映患者肝臟功能受損情況與恢復效果[7-8]。本研究中，治療后，研究組患者的臨床總有效率與血清PTA、Ch、CHE水平均顯著高于對照組，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效提升膽汁淤積性病毒性肝炎患者的臨床治療效果，并改善機體肝功能，促進肝臟細胞再生與合成。分析其原因在于，丁二磺酸腺苷蛋氨酸含有轉巰基、轉甲基、轉丙氨基等，其中轉巰基可以促進肝臟內源性還原型谷胱甘肽的合成與分泌，拮抗機體內的自由基，發揮抗氧化功能，可更好地修復肝臟；轉甲基與轉氨基可以促進甲基化磷脂、磷脂酰膽堿生成，其是肝細胞修復所需的原料，能增強肝細胞的流動性和酶的活性，還能使生物多胺物質大量分泌與釋放，調控肝臟細胞的增殖與再生，最終有利于患者的肝功能恢復[9]。

在膽汁淤積型病毒性肝炎患者肝臟纖維化過程中，肝內皮細胞與貯脂細胞所不斷刺激著LN的產生，加重膽汁淤積，使機體喪失了調節細胞分化和生長的功能。隨著肝纖維化的進展與門靜脈壓力的升高，LN表達水平也不斷提升；而在肝細胞受到損傷后，壞死物質間接刺激肝臟間質細胞合成大量HA，同時內皮細胞對HA分解代謝能力降低，增加膠原纖維的沉積，加速肝纖維化和肝功能損害；PCⅢ參與多器官和組織結構的組成，在凝血過程中也起到重要作用，當肝臟出現纖維化病變時，纖維細胞不斷合成血清PCⅢ，導致血清PCⅢ表達水平不斷提高，故上述指標均可反映肝臟纖維化程度[10]。復方甘草酸苷可以促進肝細胞增殖，使肝臟內皮細胞水解代謝LN與HA，阻止肝臟纖維化[11]；丁二磺酸腺苷蛋氨酸主要通過質膜磷脂甲基化而使肝細胞膜流動性增強，進而促進膽汁的快速分泌與轉移，避免膽汁淤積而損傷肝細胞，此外，該藥物還能增強肝臟的代謝與排毒能力，提高PTA活性，并分泌特異性透明質酸酶水解HA，同時增強內皮細胞分解代謝能力，最大程度清除LN、HA、PCⅢ，減少纖維化物質的產生[12]。本研究中，治療后研究組患者血清LN、HA、PCⅢ水平均顯著低于對照組，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型病毒性肝炎可有效減輕患者肝臟纖維化，阻止肝細胞凋亡和纖維化。另外，本研究結果還顯示，兩種藥物聯合使用未見嚴重性不良反應，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸對膽汁淤積型病毒性肝炎的治療安全性較高，不會增加患者的不良反應，這是因為丁二磺酸腺苷蛋氨酸半衰期為90 min，靜脈注射后快速分布至各組織，45 min后腺苷蛋氨酸血漿值達到頂峰，幾乎完全被吸收，藥物成分不會蓄積在 體內[13]。

綜上，丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型病毒性肝炎療效顯著，有效促進患者肝功能的恢復，并阻止肝臟纖維化，且治療過程中未見嚴重性不良反應，建議臨床推廣與應用。