替諾福韋與恩替卡韋對e抗原陽性 慢性乙型病毒性肝炎初治患者的療效觀察

呂成嬌

（北大荒集團北安醫(yī)院消化內科，黑龍江 黑河 164005）

慢性乙型病毒性肝炎屬于臨床多發(fā)性傳染病，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）長期感染并復制，導致患者肝細胞受損嚴重，病情惡化者會引發(fā)肝硬化，甚至肝癌，威脅患者的健康安全。因此，需早期進行抗病毒治療，及時阻止乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）復制，以減少患者體內病毒的產生。目前，臨床中恩替卡韋與替諾福韋均是較為常用的抗病毒藥物，其中恩替卡韋通過對HBV多聚酶的抑制而發(fā)揮病毒抑制作用，但恩替卡韋需要空腹服用，長期應用會導致患者出現腎臟功能損傷、骨質疏松癥等并發(fā)癥，影響患者預后[1]。替諾福韋其活性成分可與脫氧核糖底物結合進而抑制HBV聚合酶，從而抑制病毒復制。研究顯示，替諾福韋可在更大程度上降低肝癌的發(fā)生率，但其不良反應發(fā)生比率相對較高[2]。基于此，本研究旨在探討替諾福韋和恩替卡韋在e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者治療期中的臨床研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北大荒集團北安醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的314例HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，根據藥物治療方法不同分為恩替卡韋組（156例）和替諾福韋組（158例）。恩替卡韋組患者中男性118例，女性38例；年齡20～43歲，平均（30.95±8.41）歲。替諾福韋組患者中男性121例，女性37例；年齡19～44歲，平均（30.79±8.78）歲。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[3]中的相關診斷標準者；未行HBV抗病毒治療者；HBeAg陽性者等。排除標準：合并酒精性肝病、脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病等其他肝臟疾病者；合并肝硬化或肝細胞癌者；酗酒或長期使用藥物者等。北大荒集團北安醫(yī)院院內醫(yī)學倫理委員會已批準本研究。

1.2 治療方法恩替卡韋組患者空腹服用恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d。替諾福韋組患者口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20153090，規(guī)格：300 mg/片]，300 mg/次，1次/d。兩組均治療36周。

1.3 觀察指標①治療前及治療4、12、24、36周后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清HBV-DNA水平，采集5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用免疫化學法檢測血清ALT水平，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應法測量血清HBV-DNA水平。②治療4、12、24、36周后血清ALT水平復常率與HBeAg血清學轉換率，ALT ≤ 40 U/L則為ALT復常，患者HBeAg轉陰，且抗 -HBe轉陽即為HBeAg血清學轉換[4]。③治療期間不良反應發(fā)生情況，包括肌酸激酶水平升高、乳酸水平升高、堿性磷酸酶水平升高、總膽紅素水平升高、頭痛、惡心、腹瀉、輕微腎功能損害、血糖水平升高等。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 22統(tǒng)計學軟件分析數據，計量資料首先進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，若檢驗符合正態(tài)分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以[例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，多時間點比較行χ2趨勢檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清ALT水平比較治療4、12、24、36周后兩組患者血清ALT水平與治療前比均呈下降趨勢，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者血清ALT水平比較(±s , U/L)

表1 兩組患者血清ALT水平比較(±s , U/L)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療4周后比，#P＜0.05；與治療12周后比，△P＜0.05；與治療24周后比，▲P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉移酶。

組別 例數 治療前 治療4周后 治療12周后 治療24周后 治療36周后恩替卡韋組 156 167.33±63.15 98.25±10.62* 61.06±7.42*# 52.84±6.95*#△ 44.15±7.05*#△▲替諾福韋組 158 172.57±67.74 97.91±12.81* 62.35±8.25*# 51.52±7.26*#△ 42.91±6.61*#△▲t值 0.709 0.256 1.456 1.645 1.608 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較治療4、12、24、36周后兩組患者血清HBV-DNA與治療前比均呈下降趨勢，且替諾福韋組治療12、24、36周后均較恩替卡韋組顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較(±s , lgIU/mL)

表2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較(±s , lgIU/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療4周后比，#P＜0.05；與治療12周后比，△P＜0.05；與治療24周后比，▲P＜0.05。HBV-DNA：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸。

組別 例數 治療前 治療4周后 治療12周后 治療24周后 治療36周后恩替卡韋組 156 7.57±0.92 3.85±0.85* 2.53±0.48*# 2.07±0.52*#△ 1.57±0.37*#△▲替諾福韋組 158 7.69±0.97 3.69±0.78* 1.89±0.62*# 1.62±0.53*#△ 1.09±0.21*#△▲t值 1.124 1.738 10.219 7.593 14.160 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清ALT水平復常率比較兩組患者治療4、12、24、36周后血清ALT水平復常率均持續(xù)升高，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者血清ALT水平復常率比較[ 例(%)]

2.4 兩組患者HBeAg血清學轉換率比較兩組患者治療4、12、24、36周后HBeAg血清學轉換率均持續(xù)升高，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者HBeAg血清學轉換率比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較恩替卡韋組、替諾福韋組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎主要是由于HBV的高度復制，以及HBV蛋白在肝臟細胞表面的高度表達，使肝臟炎癥持續(xù)發(fā)展，最終形成肝硬化或肝癌，因此，對于慢性乙型病毒性肝炎的治療，要以最大限度抑制HBV復制為主，從而減少肝壞死性炎癥和肝纖維化，降低患者肝功能失代償、肝衰竭、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。

替諾福韋和恩替卡韋均屬核苷酸類似物，此類藥物可通過持續(xù)性抑制HBV，最大程度控制慢性乙型病毒性肝炎患者病情的發(fā)展，對HBV-DNA的復制具有較強的抑制作用[5]。HBV-DNA含量可反映HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者體內病毒復制水平的高低，可作為評價病毒治療效果的重要指標；HBeAg血清學轉換率，對于HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者來說，是一個相對理想的治療終點，治療后水平上升表明患者預后良好，有利于促進病情的恢復[6]。恩替卡韋屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，可通過對病毒DNA多聚酶活性進行有效抑制，來阻礙病毒的復制，同時還可通過中斷HBV多聚酶啟動、HBV-DNA正鏈合成等途徑殺滅HBV，恩替卡韋抗HBV活性約是同類抗核苷酸藥物的300倍[7-8]；而替諾福韋與恩替卡韋相同，其屬于無環(huán)磷酸鹽類核苷類似物，可明顯抑制核苷酸類逆轉錄酶，但諾福韋雙磷酸鹽為替諾福韋的代謝物，可與底物脫氧核糖競爭結合，將其插入DNA內，對HBVDNA的逆轉錄過程起到抑制作用，且能夠阻礙病毒的復制，相比于恩替卡韋，替諾福韋抑制HBV-DNA復制的效果更好[9-10]。本研究結果顯示，治療12、24、36周后替諾福韋組患者血清HBV-DNA水平顯著低于恩替卡韋組，兩組患者治療4、12、24、36周后HBeAg血清學轉換率均呈升高趨勢，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示恩替卡韋與替諾福韋治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，其抗病毒效果均較強，但替諾福韋可更有效地抑制HBV-DNA復制。另外，本研究中兩組患者均未出現嚴重的臨床不良反應，也均未出現恩替卡韋或替諾福韋的耐藥，這可能是與治療期短且研究中的患者數量有限有關。

ALT是一種肝細胞胞漿酶，可作為肝臟炎癥的標志性指標，HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者肝細胞受損時，會增加細胞膜的通透性，將ALT釋放入血；ALT復常率的升高，預示著患者肝臟損傷逐漸恢復[11]。本研究結果顯示，治療4、12、24、36周后兩組患者血清ALT水平均逐漸降低，ALT復常率均逐漸升高，但組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，表明恩替卡韋與替諾福韋治療初治HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，均可改善患者肝功能。分析其原因在于，恩替卡韋與替諾福韋均具有較強的生化學應答和病毒學應答，可顯著抑制HBV-DNA復制，而當HBV-DNA被抑制后，可減輕HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者肝組織的炎癥程度，同時還可調節(jié)肝纖維化程度，從而改善患者肝功能，其治療效果相當[12-13]。

綜上，替諾福韋與恩替卡韋在治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者中，均具有較強的抗病毒效果和改善肝功能的作用，且兩種藥物用藥安全性相當，但相比于恩替卡韋，替諾福韋對患者的HBV-DNA抑制效果更強，臨床中可作為首選藥物。但本研究存在局限性，研究并未在不同的研究時間節(jié)點對慢性乙型病毒性肝炎患者進行肝臟組織學檢查，僅單純依靠ALT水平對肝臟炎癥進行評估，可能掩蓋部分患者的肝臟真實狀態(tài)，造成研究結果存在一定偏倚，后續(xù)可選取多項肝功能指標進行檢測，以進一步探討替諾福韋和恩替卡韋對HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者的安全性和有效性。