左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年糖尿病腎病療效觀察

張文吉，趙瑛瑛，張宛哲

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450014)

目前，糖尿病已成為威脅人類健康的三大慢性疾病之一，隨著我國(guó)老齡化的加劇，老年人成為糖尿病的高危群體[1]。隨著糖尿病病程及病情進(jìn)展，患者易出現(xiàn)腎功能不全、多發(fā)性水腫等嚴(yán)重腎功能損害。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，會(huì)造成全身性的微血管病變，是引起老年糖尿病患者死亡的主要原因之一[2-3]。左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝，當(dāng)其缺乏時(shí)，可引起脂肪代謝紊亂、骨骼肌及心肌等組織功能障礙[4]。目前，自動(dòng)腹膜透析是DN主要治療手段，但長(zhǎng)期透析易造成胃腸道反應(yīng)和體內(nèi)毒素積聚，從而使患者對(duì)富含左卡尼汀(又名左旋肉毒堿)食物吸收障礙；此外，左卡尼汀在透析時(shí)易被清除，且腎功能衰竭使內(nèi)源性左旋肉堿明顯減少；因此，長(zhǎng)期行自動(dòng)腹膜透析易導(dǎo)致患者體內(nèi)左卡尼汀水平降低。基于此，本研究旨在探討左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年DN的臨床療效及對(duì)患者腎血流狀態(tài)、腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀況、微炎癥及紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)免疫功能的影響，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2021年1月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的老年DN患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)具有良好遵醫(yī)行為，可配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近2周內(nèi)大量服用糖皮質(zhì)激素者；(2)確診糖尿病前已患有腎臟疾病者；(3)甲狀腺功能亢進(jìn)或低下導(dǎo)致腎功能代謝指標(biāo)異常者；(4)患有腎以外其他器官功能不全者。本研究共納入老年DN患者92例，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組和觀察組，每組46例。 對(duì)照組：男22例，女24例；年齡60～88(74.02±6.01)歲，糖尿病病程2～14(6.25±1.32)a，體質(zhì)量指數(shù) 17.9～27.0(23.85±1.23)kg·m-2；DN分期[6]：Ⅱ期15例，Ⅲ期16例，Ⅳ期15例。觀察組：男26例，女20例；年齡60～87(72.20±5.33)歲，糖尿病病程3～12(6.10±1.00)a，體質(zhì)量指數(shù) 17.5～26.1(23.68±1.10)kg·m-2；DN分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期20例，Ⅳ期12例。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法所有患者給予常規(guī)治療，包括降血糖、控制血壓、糾正酸堿平衡紊亂、控制飲食等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予自動(dòng)腹膜透析，使用全自動(dòng)腹膜透析機(jī)(美國(guó)百特國(guó)際有限公司)，根據(jù)患者病情選擇夜間間歇性腹膜透析或持續(xù)循環(huán)腹膜透析，潮氣量80%，透析液(廣州百特醫(yī)療用品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133286，規(guī)格：2 L)交換量為15～20 L·d-1，透析液留腹30～40 min；超濾量維持10～15 mL·kg-1·d-1；每次持續(xù)透析8～10 h，每周4次，連續(xù)治療3個(gè)月。在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，觀察組患者給予左卡尼汀(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990372)1 g，口服，每日2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效治療后，評(píng)估2組患者的臨床療效。顯效：臨床癥狀消失，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，血糖水平恢復(fù)正常水平或與治療前相比降低程度≥30%， 24 h尿蛋白(24-hour urine protein，24 h UP)定量與治療前相比降低程度≥50%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，血糖水平、24 h UP定量與治療前相比有所下降，但降低程度低于顯效標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：臨床癥狀、體征、腎功能指標(biāo)及血糖水平、24 h UP定量無(wú)明顯變化，甚至出現(xiàn)惡化傾向[7]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腎血流參數(shù)分別于治療前和治療后，使用Philips HD7彩色多普勒超聲系統(tǒng)[飛利浦超聲(上海)有限公司]檢測(cè)2組患者的腎血流參數(shù)，包括腎內(nèi)段動(dòng)脈舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)、收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、搏動(dòng)指數(shù)(pulse index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)。

1.3.3 腎功能指標(biāo)分別于治療前和治療后，收集2組患者空腹肘靜脈血3 mL，使用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(日本日立公司)測(cè)定患者血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)水平；留取患者24 h尿液，使用尿微量蛋白檢測(cè)儀(上海西門子股份公司)測(cè)定患者24 h UP。

1.3.4 營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)分別于治療前和治療后，收集2組患者空腹肘靜脈血3 mL，使用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(日本日立公司)測(cè)定患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，Alb)水平；使用皮褶計(jì)測(cè)量患者肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)。

1.3.5 炎癥指標(biāo)分別于治療前和治療后，采集2組患者空腹靜脈血3 mL，3 500 r·min-1離心10 min，離心半徑10 cm，取上層血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.6 RBC免疫功能分別于治療前和治療后，采集2組患者空腹靜脈血2 mL，采用酵母花環(huán)試驗(yàn)測(cè)定患者紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率(red blood cell-immune complex rosette rate，RBC-ICR)、紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率(red blood cell-C3b receptor rosette rate，RBC-C3bRR)、CD35+RBC百分比。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者顯效25例，有效18例，無(wú)效3例，總有效率為93.48%(43/46);對(duì)照組患者顯效18例，有效17例，無(wú)效11例，總有效率為76.09%(35/46)；觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.130,P<0.05)。

2.2 2組患者腎血流參數(shù)比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前，2組患者的腎內(nèi)段動(dòng)脈EDV、PSV、PI、RI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 2組患者治療后的腎內(nèi)段動(dòng)脈EDV、PSV顯著高于治療前，PI、RI顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。治療后，觀察組患者的腎內(nèi)段動(dòng)脈PI、RI顯著低于對(duì)照組，EDV、PSV顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者腎血流參數(shù)比較

2.3 2組患者腎功能指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表2。治療前，2組患者的BUN、Scr水平及24 h UP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者腎功能指標(biāo)比較

2.4 2組患者營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表3。治療前，2組患者的血清Hb、Alb水平及TSF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)比較

2.5 2組患者炎癥指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表4。治療前，2組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者炎癥指標(biāo)比較

2.6 2組患者RBC免疫功能指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表5。治療前，2組患者的RBC-ICR、RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的RBC-ICR顯著低于治療前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的RBC-ICR顯著低于對(duì)照組，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表表5 2組患者RBC免疫功能指標(biāo)比較

3 討論

DN是終末期腎病的首要病因，而我國(guó)DN造成的終末期腎病比例也在逐漸增加，約有9.0%～22.9%的DN患者采取腹膜透析治療[8]。自動(dòng)腹膜透析是臨床應(yīng)用較為廣泛的透析技術(shù)，其利用器械代替手工，可免去患者和家屬的頻繁操作，提高透析效率和生活質(zhì)量，在發(fā)達(dá)國(guó)家自動(dòng)腹膜透析約占腹膜透析的54%～65%[9]。有研究報(bào)道，在腹膜透析過(guò)程中，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況、微炎癥等方面問(wèn)題，影響療效[10]。因此，DN患者在腹膜透析的同時(shí)加強(qiáng)藥物聯(lián)合治療對(duì)于改善機(jī)體狀況至關(guān)重要。

微炎癥狀態(tài)是機(jī)體在各種內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)、免疫復(fù)合物及補(bǔ)體刺激下，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，釋放IL-6、hs-CRP、TNF-α等促炎癥因子的輕微炎癥反應(yīng)。有研究報(bào)道，微炎癥狀態(tài)會(huì)加重DN患者病情，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良、心血管病變、神經(jīng)病變等并發(fā)癥發(fā)生[11]。另有研究顯示，終末期DN患者透析3個(gè)月后，炎癥狀態(tài)出現(xiàn)輕微好轉(zhuǎn)，但仍無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果[12]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3個(gè)月后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前；治療后，觀察組患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組；觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組；提示左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年DN患者療效更佳且有助于降低炎癥反應(yīng)，改善患者微炎癥狀態(tài)。左卡尼汀又稱左旋肉毒堿，廣泛存在于自然界，如山羊肉中其含量約為2.1 g·kg-1，屬于類維生素營(yíng)養(yǎng)素，極少存在于植物性食物內(nèi)。同時(shí)，人體自身也能合成左旋肉毒堿，左旋肉毒堿主要分布于骨骼肌，是脂肪酸氧化的必需物質(zhì)，具有抗炎和抗氧化作用[13]。對(duì)于DN患者，尤其是老年DN患者體內(nèi)左旋肉毒堿合成量下降，且通過(guò)腹膜透析易被清除，因此補(bǔ)充左卡尼汀十分必要。

持續(xù)的微炎癥狀態(tài)及腹膜透析會(huì)造成DN患者食欲下降，加速蛋白質(zhì)代謝，同時(shí)，蛋白質(zhì)合成減少，最終引起營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良又會(huì)影響腹膜透析的充分性。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于治療前，治療后觀察組患者的血清Hb、Alb水平及TSF均顯著高于對(duì)照組，提示左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年DN患者可更有效地改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，原因可能為左卡尼汀能清除IL-6、TNF-α等大分子炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)食欲，增強(qiáng)腸道營(yíng)養(yǎng)吸收，增加蛋白質(zhì)合成，進(jìn)一步改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于治療前，且治療后觀察組患者的BUN、Scr水平及24 h UP均顯著低于對(duì)照組，提示左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析能更有效地減輕腎功能損傷。原因可能在于，左卡尼汀通過(guò)降低C-Jun氨基末端激酶活性和外周血單核細(xì)胞內(nèi)磷酸化蛋白水平，抑制單核細(xì)胞活化，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力而發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)一步減輕腎損傷，保護(hù)腎單位，改善腎功能[14]。

DN患者的腎臟受損情況較為明顯，腎臟血供呈異常狀態(tài)，表現(xiàn)為腎葉間動(dòng)脈和腎段動(dòng)脈血流參數(shù)的異常，其中PSV、EDV均相對(duì)較低，而RI、PI則相對(duì)較高[15]。因此，DN患者治療過(guò)程中，上述指標(biāo)的改善十分必要。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的腎內(nèi)段動(dòng)脈EDV、PSV顯著高于治療前，PI、RI顯著低于治療前；治療后，觀察組患者的腎內(nèi)段動(dòng)脈PI、RI顯著低于對(duì)照組，EDV、PSV高于對(duì)照組，提示左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析對(duì)老年DN患者腎臟血流具有積極影響作用。原因可能為左卡尼汀對(duì)機(jī)體代謝具有一定影響，尤其對(duì)脂類代謝發(fā)揮著積極作用，其可促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，進(jìn)一步發(fā)揮促氧化分解的作用，這對(duì)血管狀態(tài)的影響較為積極，可優(yōu)化腎臟血管狀態(tài)，改善腎臟血流[16]。

RBC是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要組成部分，具有黏附、識(shí)別、清除循環(huán)免疫復(fù)合物、遞呈抗原等多種功能[17]。其中，黏附功能是RBC發(fā)揮免疫作用的重要部分，免疫黏附功能主要表現(xiàn)在RBC膜上的CD35、C3bR受體，這2種受體可將黏附功能遞呈給T淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答[18]。有研究報(bào)道，腎臟疾病患者普遍存在RBC免疫功能低下?tīng)顩r，造成IL-2及自然殺傷細(xì)胞活性下降，增加感染概率[19]。此外，RBCCD35受體活性下降，必然會(huì)影響免疫復(fù)合物的清除，使得RBC-ICR升高，造成RBC免疫黏附因子減少，影響免疫功能[20]。RBC-ICR、RBC-C3bRR及CD35+RBC百分比均是評(píng)估RBC免疫功能的重要指標(biāo)。本研究顯示，2組患者治療3個(gè)月后的RBC-ICR顯著低于治療前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于治療前；治療后，觀察組患者的RBC-ICR顯著低于對(duì)照組，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比顯著高于對(duì)照組；提示左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年DN患者更有利于改善患者的RBC免疫功能。原因可能為，觀察組患者補(bǔ)充外源性左卡尼汀后，提高了RBC的細(xì)胞膜穩(wěn)定性及抗原黏附功能，使血液循環(huán)中的免疫復(fù)合物濃度降低，從而增強(qiáng)了RBC整體免疫功能。

綜上所述，左卡尼汀聯(lián)合自動(dòng)腹膜透析治療老年DN患者可有效改善患者微炎癥反應(yīng)狀態(tài)，提高RBC免疫功能，糾正營(yíng)養(yǎng)不良，改善腎功能及腎血流狀態(tài)。