小青龍湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對(duì)哮喘伴慢性阻塞性肺疾病支氣管痙攣患者的治療作用*

吳興樹(shù)，蘇智祥

1 陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068；2 陜西省腫瘤醫(yī)院

哮喘-慢性阻塞性肺疾病綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）以持續(xù)性氣流受限為首要特征，相比單純哮喘與單純慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），ACOS 的急性發(fā)作率與死亡率更高，且肺功能更差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。目前治療一般采取抗炎、解痙、舒張支氣管等方案，但毒副反應(yīng)較高［2-4］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的不斷改變，肺部疾病的綜合治療開(kāi)始普及，尤其適用于多種類(lèi)型肺病共同發(fā)病。歷代醫(yī)家認(rèn)為哮喘和COPD 同屬肺系疾病，可“異病同治”。老年患者病程日久，肺、脾、腎3 臟皆虧，陽(yáng)虛則衛(wèi)氣不固，“肺為嬌臟，寒熱皆所不宜，太寒則邪氣凝而不出”，若不慎外感風(fēng)寒，引動(dòng)伏肺之痰飲，則宣發(fā)肅降失常而發(fā)病。小青龍湯源于《傷寒論》，主治風(fēng)寒客表、水飲內(nèi)停證，本研究運(yùn)用小青龍湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ACOS，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2020 年1 月至2021 年1 月陜西省人民醫(yī)院確診的ACOS患者112例隨機(jī)分為兩組各56 例。對(duì)照組中男33 例，女23 例；年齡52～73 歲，平均（61.22±7.32）歲；病程4～16 年，平均（10.99±2.55）年。研究組中男32例，女24例；年齡50～72 歲，平均（61.15±7.28）歲；病程4～18年，平均（11.23±2.49）年。兩組患者基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)1）參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2017 年更新版）》［5］和《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》［6］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；2）中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，喘憋氣粗、咳嗽、痰白清稀、咳吐不利、胸部脹滿(mǎn)，舌苔白滑，脈弦緊，3 項(xiàng)及以上加舌苔、脈象可辨為“外寒內(nèi)飲證”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）資料完整；3）神志清晰，簽署知情同意書(shū)；4）經(jīng)倫理委員會(huì)審核并監(jiān)督。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；2）合并腫瘤或變態(tài)反應(yīng)相關(guān)慢性疾病；3）癥狀由肺結(jié)核及間質(zhì)性肺纖維化等疾病所致；4）妊娠期或哺乳期婦女；5）合并癲癇或精神障礙無(wú)法正常交流；6）既往對(duì)本項(xiàng)目中應(yīng)用藥物或藥物成分過(guò)敏。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 口服鹽酸氨溴索片（天津懷仁制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021063，規(guī)格：30 mg/片）每次30 mg，每日3次；氨茶堿片（國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021063，規(guī)格：0.1 g×100 片/瓶）口服，每次0.1 g，每日1 次；吸入沙美特羅替卡松（Glaxo Wellcome Production，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150324，規(guī)格：50 μg∶250 μg）每次1 吸，每日2次，治療2個(gè)月。

1.5.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予小青龍湯加減，藥物組成：麻黃（去節(jié)）10 g，芍藥9 g，細(xì)辛3 g，干姜3 g，炙甘草6 g，桂枝6 g，五味子3 g，清半夏9 g。隨證加減：腎氣虧虛，不納氣者加蛤蚧、沉香；脾胃虧虛，泄瀉者加炒白術(shù)、炒薏苡仁、茯苓；氣虧者加太子參、黃芪；咳嗽痰多者加葶藶子，將上述藥物送至煎藥室，統(tǒng)一煎煮，每日1 劑，分早晚2次服用。治療2個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效［7-8］顯著改善：咳嗽、喘憋、肺部濕啰音等臨床癥狀改善率≥90%，哮喘未發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)7日；中度改善：臨床癥狀改善率≥60%，哮喘7 日內(nèi)發(fā)作次數(shù)降低50%；輕度改善：臨床癥狀改善率≥30%，哮喘7 日內(nèi)發(fā)作次數(shù)稍降低；無(wú)改善：臨床癥狀改善率＜30%，哮喘發(fā)作次數(shù)未減少或增加。

1.6.2 肺功能 應(yīng)用上海聚慕醫(yī)療器械有限公司提供的意大利米爾MIR spirolab Ⅲ型便攜肺功能儀對(duì)肺功能進(jìn)行檢測(cè)，包括第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1percentage of estimated value，F(xiàn)EV1%pre）以及第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）。

1.6.3 血液學(xué)指標(biāo) 取患者治療前后空腹靜脈血3～5 mL，離心處理后獲得上清液，-70℃冰柜儲(chǔ)存待檢。采用酶聯(lián)免疫法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，試劑盒由北京富泰科技有限公司提供；SpectraMax iD5 多功能酶標(biāo)儀由美谷分子儀器（上海）有限公司提供。采用ELISA 檢測(cè)血清肺表面活性蛋白D（lung surfactant protein D，SP-D）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1），試劑盒由湖南中瑞互信醫(yī)療科技有限公司提供。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效有效率對(duì)照組為71.43%，低于研究組的87.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 肺功能與治療前比較，治療后兩組患者FEV1、FVC、FEV1%pre、FEV1/FVC 升高（P＜0.05），研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

2.3 氣道炎癥反應(yīng)指標(biāo)與治療前比較，治療后兩組患者血清TGF-β1、IL-6、TNF-α降低（P＜0.05），研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后氣道炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后氣道炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與治療前比較，兩組患者治療后血清sICAM-1、SP-D 降低（P＜0.05）；研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）ng/mL

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）ng/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

2.5 安全性分析治療期間未出現(xiàn)死亡病例，隨訪(fǎng)中無(wú)脫落現(xiàn)象，血/尿常規(guī)、肝/腎功能處于正常水平，未發(fā)現(xiàn)任何不適情況。

3 討論

支氣管哮喘和COPD 雖為兩種不同疾病，但病因病機(jī)類(lèi)似，以喘息、氣促為表現(xiàn)，二者的癥狀特點(diǎn)與“哮證”“喘證”等病證相符。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛與肺、脾、腎3 臟虧虛有關(guān)，ACOS 以老年人多見(jiàn)，年老體衰，氣血虧虛，運(yùn)行不暢，致使肺氣不斂。本病病位在肺，“肺藏氣……實(shí)則喘咳，胸盈仰息”，《素問(wèn)·咳論篇》中曰：“皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也，五臟各以其時(shí)受病，非其時(shí)各傳以與之”明確指出了衛(wèi)氣不固與肺主病的關(guān)系。另外“痰之動(dòng)濕也，主于脾”，肺與腎金水相生，母病及子則腎虛，蒸化無(wú)力，津聚為痰，朱丹溪論“咳喘”多從痰濕論治，與現(xiàn)代醫(yī)家思路一致。臨床肺系疾病以冬春多見(jiàn)，古籍中載“形寒飲冷則傷肺”，患者或恣意飲冷，或貪戀空調(diào)，或泳池久浴，雨淋露襲，極易遭受六淫之邪侵襲，《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論篇》中曰：“犯賊風(fēng)虛邪者，陽(yáng)受之則入六腑……入六腑則身熱，不時(shí)臥，上為喘呼。”故患者外有表寒，內(nèi)有水飲，致肺失宣降、通調(diào)失職，促而發(fā)病。

總之，不論外感還是內(nèi)傷，均可導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作，表現(xiàn)為咳嗽咳痰、喘息氣促、呼吸困難等一系列支氣管痙攣癥狀。根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，治療應(yīng)外散風(fēng)寒、內(nèi)化痰飲。本研究所用小青龍湯方源于《傷寒論》，方中桂枝性味辛溫，發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈，《本草經(jīng)疏》言其“實(shí)表祛邪，主利肝肺氣”；麻黃性味辛苦溫，發(fā)汗散寒、宣肺平喘，《本經(jīng)》載其“發(fā)表出汗，去邪熱氣，止咳逆上氣”，二者相須為用，共解表邪，為君藥；干姜為辛熱之品，細(xì)辛性味辛溫，《藥性論》中“細(xì)辛”可“治咳逆上氣，惡風(fēng)，風(fēng)頭”，二者溫化痰飲；芍藥苦酸，其性收斂，與桂枝相伍調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，為臣藥；五味子斂肺止咳，《本經(jīng)》載其“主益氣，咳逆上氣”；半夏以辛溫燥之性燥濕化痰，消痰濕之患，為佐藥；炙甘草和中，調(diào)和諸藥，為使藥。《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》中提出了“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”治法，全方以辛溫麻黃、桂枝發(fā)散在外之風(fēng)寒，以辛溫干姜、細(xì)辛或甘溫五味子、炙甘草防肺氣耗散，同時(shí)緩和麻黃、桂枝的峻烈之性。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組FEV1、FVC、FEV1%pre、FEV1/FVC 高于對(duì)照組，提示小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)可有效改善ACOS 患者肺功能，緩解支氣管痙攣［9-15］。本病在發(fā)病過(guò)程中，各類(lèi)炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子相互誘導(dǎo)，從而導(dǎo)致炎癥進(jìn)程加重。通過(guò)評(píng)估TGF-β1、IL-6 以及TNF-α等能夠有效反映氣道炎癥反應(yīng)情況［16-18］。相關(guān)研究表明，ACOS 患者氣道可溶性ICAM-1水平較正常人群升高［19-20］。血清SP-D 含量與COPD 及支氣管哮喘疾病活動(dòng)密切相關(guān)。本研究表明，治療后研究組血清TGF-β1、IL-6、TNF-α、sICAM-1、SP-D 水平低于對(duì)照組，提示小青龍湯能夠通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥功能調(diào)節(jié)ACOS 患者支氣管痙攣狀態(tài)，從而提高療效。

綜上所述，小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)加減能夠改善ACOS 患者支氣管痙攣，其療效的提高與改善肺功能、降低氣道炎癥指標(biāo)相關(guān)。