針刺治療卵巢早衰臨床療效Meta 分析*

劉小娟，石文英，譚志高，方 闖，牛子青，章 薇

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙410007

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40歲之前因卵巢功能衰竭出現閉經4個月及以上，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平大于25 U/L（檢測2 次，間隔1個月以上）的一種疾病［1］。職業緊張、人流、焦慮情緒［2-4］及環境污染［5］等可加重女性卵巢功能損害導致卵巢功能提前衰退。研究顯示40歲以前POF的發病率約1%，30 歲前發病率為0.1%［6］。POF 患者可出現潮熱、盜汗和失眠等癥狀，可并發骨質疏松、心血管疾患和生殖系統腫瘤［7］；可合并焦慮、抑郁及認知功能障礙［8］，嚴重影響女性個人健康和生活質量。目前激素替代治療（hormone replacement treatment，HRT）是POF 的主要治療方案，建議治療持續至平均絕經年齡［1］，然而長期治療是否增加乳腺癌或子宮內膜癌風險仍不能忽視，且患者治療過程中依從性低。目前越來越多的研究提示針刺可有效治療POF，為綜合評價針刺治療POF的臨床療效，本研究對針刺治療POF的文獻進行系統評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準1）研究類型：隨機或半隨機對照試驗；2）觀察對象：卵巢早衰患者；3）干預措施：針刺（含電針、體針、手針、芒針、腹針或溫針）對比HRT、安慰劑或空白對照（或某種干預措施同時用于實驗組及對照組），對針刺治療的次數、療程、取穴不加以區別；4）結果測量指標：治療后月經恢復例數及性激素水平［含FSH、雌二醇(estradiol，E2）］，測量結果的時間點取離結束治療周期最近的時間點；5）一稿多投或重復發表的文獻，選取質量較高者；6）同一項研究的不同指標發表2 篇以上文獻，合并為1篇。

1.2 排除標準1）綜述類（含Meta 分析、系統評價、經驗總結）；2）非針刺研究、病例報道、動物實驗類；3）自擬診斷標準；4）未設對照組、設多個對照組、對照組為中藥或中成藥；5）非隨機對照研究；6）文獻信息不全或將要納入而與作者聯系后仍無法獲取關鍵信息的文獻。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻檢索策略 電子檢索英文數據庫Cochrane Library、PubMed、EMBASE（涵蓋MEDLINE），采用自由詞+主題詞的檢索策略。如疾病檢索分別以“premature ovarian failure”及“premature menopause”為主題詞結合相應的自由詞，干預措施檢索以“acupuncture”“acupuncture therapy”及“electroacupuncture”分別為主題詞結合各自相應的自由詞，合并兩者的檢索結果，得出最終文獻；中文數據庫包括中國知網、維普、萬方數據知識服務平臺；標題或主題詞檢索“原發性卵巢功能不全”或“卵巢早衰”或“早閉經”，然后在結果中檢索標題或摘要為“針”或“體針”或“芒針”或“腹針”或“溫針”或“電針”，并手工檢索和文獻追蹤等。對未發表的文獻和正在進行的研究，通過與作者聯系判斷是否符合納入標準。檢索年限從各數據庫建庫初始日期至2019年3月。

1.3.2 文獻篩選 首先閱讀各數據庫中初檢的每篇文獻的題目，排除重復文獻、明顯與研究不相關的綜述類和非針刺研究文獻。閱讀可能相關的文獻的摘要，通過閱讀摘要排除非隨機對照、對照組不恰當文獻；對于隨機對照試驗且對照組設計恰當的文獻進一步閱讀全文；將符合納入標準的文獻下載匯總合并，剔除重復及無完整數據的文獻，最后對納入文獻進行分類評價。以上過程由2 人分別進行操作，有不同意見時進行討論或征求“第三方”解決。

1.3.3 文獻質量評價 由2 人分別對納入文獻進行方法學質量評價，有不同意見時進行討論或征求“第三方”解決。按照Cochrane Handbook［9］推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究進行方法學質量評價。

1.3.4 數據提取 由2 人分別獨立對納入的文獻進行數據提取并填入提前設置的表格，缺少或可疑數據通過與作者電話或郵件聯系進一步獲取相應信息。提取的數據包括第一作者、發表年限、研究方案，試驗組及對照組人數、試驗組和對照組的干預措施、診斷標準、結局指標、主要取穴、干預療程、結局評價時間點、不良反應。

1.4 統計學方法采用Revman 5.3軟件分析數據，計數資料以相對危險度（relative ratio，RR）表示；由于納入各文獻結局指標評價時間不一致，故計量資料以標準化均數差（Std.mean difference，SMD）表示；兩種資料分析都給出95%可信區間（confidence interval，CI）。本研究納入的文獻為各自獨立的小樣本研究，故不論I2大小均采用隨機效應模型或根據可能出現異質性的因素進行亞組分析。檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索出中文和英文相關文獻457 篇，最后納入11 篇文獻。文獻檢索及納入和排除流程見圖1。

圖1 文獻檢索及納入和排除流程

2.2 納入文獻基本情況納入文獻診斷標準基本一致。其中試驗組為單純針刺治療、對照組為HRT 的文獻有7 篇［11-17］：試驗組247 例，對照組246例；試驗組為針刺輔助HRT、對照組為HRT 的文獻有4篇［10-11］：試驗組116例，對照組116例。見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.3 納入文獻質量評價納入的11 篇文獻均為隨機對照試驗，5 篇［12，16，18-20］文獻提到用隨機數字表或區組隨機產生隨機序列；1 篇［12］文獻提到用不透明信封進行分配隱藏；所有研究均未提及使用參與者和實施者盲法；2篇［12，16］文獻提及實施評價者和數據分析者盲；3 篇［10，12，19］文獻可能存在結果數據不完整；所有文獻都未選擇性報告研究結果及未見相關其他偏倚情況。見表2。

表2 納入文獻質量評價

2.4 結局指標其中血清FSH 為主要指標，月經改善例數和血清E2為次要指標。

2.4.1 血清FSH 水平 共10 篇文獻提供治療前后FSH水平。10個研究具有異質性：［Chi2=71.97，df=9（P＜0.00001）；I2=87%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后異質性降低：［Chi2=9.22，df=8（P=0.32）；I2=13%］，采用固定效應模型；效應值SMD=-0.61，95%CI［-0.78，-0.44］，差異具有統計學意義（P＜0.00001），提示針刺治療可顯著降低FSH水平。見圖2。

圖2 針刺對POF患者血清FSH的影響

2.4.2 月經改善例數 對于沒有直接記錄月經改善例數的納入文獻，根據痊愈、顯效、有效、無效例數，間接得出月經改善和無改善的例數。11 篇納入文獻均獲得月經改善情況數據。針刺或針刺聯合HRT治療的11個研究具有顯著異質性：［Chi2=24.61，df=10（P=0.02）；I2=59%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后異質性降低［Chi2=17.98，df=9（P=0.04）；I2=50%］，采用固定效應模型；效應值RR=1.28，95%CI［1.15，1.43］，差異具有統計學意義（P＜0.00001）；說明針刺治療有利于患者月經恢復。見圖3。

圖3 針刺對POF患者月經改善的影響

2.4.3 血清E2水平 共10 篇文獻提供治療后E2水平。10個研究具有高異質性：［Chi2=64.01，df=3（P＜0.00001）；I2=87%］，采用隨機效應模型；效應值SMD=1.38，95%CI［0.90，1.86］，差異有統計學意義（P＜0.00001）；說明針刺可升高血清E2水平。見圖4。

圖4 針刺對POF患者血清E2的影響

2.5 發表偏倚結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布不對稱，說明可能存在發表偏倚。見圖5。

圖5 針刺對POF患者血清FSH作用的發表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究納入的11 篇文獻分析結果顯示針刺治療能恢復患者月經情況、降低血清FSH 水平和增加E2水平，這一結論目前已被諸多研究證實［21-22］。針刺可良性調節POF 患者性激素水平及改善月經情況，現代醫學研究分析可能的機制如下：一是針刺可通過調節β內啡肽在下丘弓狀核和孤束核的表達和分泌，調節下丘腦-垂體-卵巢軸的功能［23］，從而調節性激素水平；其次，研究顯示針灸可通過激動交感神經增加卵巢血流從而改善卵巢功能［24］；第三，動物試驗［25］結果顯示針刺可上調POF 小鼠卵巢顆粒細胞，下調或抑制凋亡相關基因B淋巴細胞瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和Bax 表達，從而改善性激素水平；第四，研究顯示電針能增加雙側卵巢切除小鼠體內雌激素水平，可能通過促進腎上腺分泌雄激素，雄激素進一步轉換為雌激素，引起雌激素增多而改善激素水平［26-27］。

本研究納入文獻中有5 篇文獻提及使用隨機數字表；1 篇實施分配隱藏；1 篇提及實施盲法，但盲法使用不恰當。研究顯示，未實施盲法、分配隱藏不恰當或不明確研究導致干預效應的比值比顯著夸大［9］。從樣本量看，大部分為小樣本，且沒有文獻提及樣本量計算，難以確定有足夠的檢驗效能。本研究顯示針刺對血清FSH 改善的漏斗圖存在發表偏倚。本研究中相關文獻之間均存在異質性，其原因可能有：不同研究測量血清激素水平的方法不同，在治療干預的療程、干預次數及干預后療效評價的時間點不一致，導致研究間的差異性。

諸多大樣本隊列研究均未發現針刺導致嚴重的不良反應或并發癥發生（如器官損傷、致殘、致死等），而輕微的不良反應（如暈針、惡心、已有癥狀加重等）發生率小于1/10000［28］。因此，針刺治療基本安全。但本研究納入的11 個臨床研究均未記錄針刺給患者帶來的不良反應情況。

建議未來的研究可采用抗穆勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、竇卵泡數及妊娠率來評價針刺對POF卵巢功能改善情況，AMH評估不受月經周期影響，較FSH、竇狀卵泡數量在反映卵巢儲備功能方面更可靠［29-31］。同時將針刺治療后竇卵泡數及妊娠率的變化作為評價指標，可評估卵巢中卵泡發育及排卵情況，全面反映針刺對卵巢功能改善的臨床療效。

針刺可改善POF 患者月經情況及血清激素FSH、E2水平。但該研究結論仍需進一步的臨床研究來證實，今后應開展多中心、大樣本、隨機對照等更高質量臨床研究提高證據質量。