清金止咳解肌湯聯(lián)合抗感染治療成人社區(qū)獲得性肺炎痰熱壅肺證臨床研究

李文鑫，張振杰，李平，曹化娥，劉圓圓，孟玲

1.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，山東 泰 安 271000；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濟寧 272000；3.山東第一醫(yī)科大學，山東 濟南 250000；4.泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000；5.新泰市第三人民醫(yī)院，山東 泰安 271000

肺炎是一種由細菌、真菌、病毒等多種微生物引起的常見急性呼吸道感染性疾病。社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）特指在醫(yī)院以外或住院48 h以內發(fā)病的急性肺實質感染。CAP在世界范圍內具有較高的發(fā)病率及病死率，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其原因一方面由于部分CAP患者發(fā)病時缺乏如咳嗽、咳痰、呼吸困難等典型的上呼吸道癥狀，而表現(xiàn)為乏力、肌肉酸痛、腹瀉等非呼吸系統(tǒng)癥狀；另一方面由于細菌、病毒、支原體、衣原體等多種微生物均可導致CAP，早期識別致病病原體較為困難，易延誤診斷及治療。近年來，抗菌藥物廣泛用于CAP的治療，存在不同程度濫用情況，病原體耐藥情況常有發(fā)生，甚至出現(xiàn)多重耐藥病原體，臨床治療效果欠佳。針對上述問題，通過多聚酶鏈式反應（PCR）、宏基因二代測序（mNGS）等技術檢測病原體及應用中醫(yī)藥結合抗感染進行治療可在一定程度上對此類問題進行改善。中醫(yī)藥具有增強免疫、改善患者癥狀的作用，聯(lián)合抗生素治療CAP具有良好的療效、安全性和經濟性。我們根據(jù)CAP痰熱壅肺證的證候、病機并結合多年臨床治療經驗，以清熱瀉肺、止咳解肌為治法，自擬清金止咳解肌湯，取得較好的臨床效果。

本研究選取成人CAP痰熱壅肺證患者115例，應用PCR及mNGS技術進行病原學鑒定，采用隨機對照的研究方法，對照組予抗感染治療，觀察組在抗感染的同時加用清金止咳解肌湯，通過觀察2組治療前后炎癥指標、肺部影像學表現(xiàn)、中醫(yī)癥狀評分及社區(qū)獲得性肺炎醫(yī)生報告結局（CAP-CRO）量表評價其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月－2021年6月山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院和新泰市第三人民醫(yī)院成人CAP患者115例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組。觀察組60例，其中男性33例，女性27例，年齡28～61歲，平均年齡（45.4±8.9）歲；對照組55例，其中男性28例，女性27例，年齡31～60歲，平均年齡（44.9±7.6）歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究經山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（2020-077）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》制定診斷標準。①社區(qū)發(fā)?。虎谛陆霈F(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰/胸痛/呼吸困難/咯血；③發(fā)熱；④肺實變體征和/或聞及濕性啰音；⑤外周血白細胞＞10×10/L或＜4×10/L，伴或不伴細胞核左移；⑥胸部影像學檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉/段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合②～⑤任何1項加①⑥，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎后，可明確臨床診斷。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018修訂版）》制定痰熱壅肺證辨證標準。主癥：咳嗽甚則胸痛，痰黃或白干黏，高熱、煩渴，氣促、胸悶；次癥：大便干結或腹脹；舌質紅、舌苔黃或黃膩，脈數(shù)或滑數(shù)。具備主癥并結合次癥及舌脈即可診斷。由2名副主任醫(yī)師職稱以上的中醫(yī)師進行辨證。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準，無基礎疾病且需入院治療；②年齡18～65歲；③發(fā)病后24 h內未使用抗生素治療；④患者對本研究知情，并簽署知情同意書；⑤入院前24 h內新型冠狀病毒核酸檢測結果陰性，并簽署《住院患者新冠肺炎流行病學篩查表》。

1.5 排除標準

①重癥肺炎；②合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等其他呼吸系統(tǒng)感染性疾病；③合并心臟、肝臟或腎臟等其他系統(tǒng)慢性疾病及惡性腫瘤；④依從性差、不能完成檢查和治療；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥對頭孢類、四環(huán)素類抗生素及相關中藥等過敏。

1.6 治療方法

本研究病原學檢測結果顯示2組主要為細菌及非典型病原體感染，根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》經驗性抗感染治療推薦意見結合病原學檢測結果，選擇以頭孢唑肟鈉聯(lián)合多西環(huán)素為基礎治療方案。注射用頭孢唑肟鈉（齊魯制藥有限公司，批號0E0029A54），每2.0g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，皮試陰性后靜脈滴注，每次2.0 g，12 h 1次，連續(xù)10 d。注射用鹽酸多西環(huán)素（海南通用康力制藥有限公司，批號1190703），每100 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，第1日1次靜脈滴注200 mg，之后每日2次，每次靜脈滴注100 mg，連續(xù)10 d。部分合并有流感病毒感染者加用磷酸奧司他韋膠囊（上海羅氏制藥有限公司，批號M1057、M1066）75 mg，每日2次，口服，連續(xù)5 d。

觀察組在對照組治療基礎上加用清金止咳解肌湯，藥物組成：蜜麻黃6 g，炒苦杏仁10 g，生石膏（先煎）15 g，桑白皮12 g，地骨皮12 g，蘆根15 g，薏苡仁15 g，桔梗10 g，枳殼10 g，柴胡15 g，黃芩10 g，甘草9 g，金銀花15 g，板藍根30 g。每日1劑，水煎300 mL，分早晚2次溫服，連續(xù)10 d，由醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一煎制。

1.7 觀察指標

1.7.1 常規(guī)呼吸道病原體檢測

患者入院后即留取痰液及血液標本并送至實驗室，使用DNA/RNA試劑盒[天根生化科技（北京）有限公司]從患者痰液及血液標本中提取檢測核酸，通過PCR檢測常見的呼吸道病原體，包括流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、肺炎鏈球菌、嗜肺軍團菌、肺炎克雷伯菌等。

本次研究選取2011年1月—2018年6月在我院接受甲狀腺結節(jié)手術的76例患者作為研究對象，76例患者共90個甲狀腺結節(jié)。其中男性33例，女性43例，最小年齡19歲，最大年齡79歲，平均年齡（43.2±3.2）歲，所有患者均接受超聲檢查，且臨床資料齊全，術后病理診斷明確。

1.7.2 標本采集及宏基因二代測序

部分患者入院后即留取呼吸道及血液標本，送至山東第一醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院實驗室進行mNGS，通過提取出的核酸構建基因組DNA/RNA文庫，由專人使用MGISEQ-2000RS基因測序儀及配套SE50高通量測序試劑盒（深圳華大智造科技股份有限公司）對制備好的文庫進行高通量測序。

1.7.3 血常規(guī)及炎癥指標

2組于治療前后靜息狀態(tài)下經肘部靜脈抽取空腹血5 mL，室溫環(huán)境下放入含有抗凝劑的試管內，采用血液分析儀檢測白細胞計數(shù)（WBC），采用全自動免疫分析儀檢測炎癥指標C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及血清淀粉樣蛋白A（SAA），嚴格按照試劑盒說明書進行操作。CAP氣道炎癥反應可引起炎癥因子釋放，通過對以上炎癥指標水平的檢測，可有效鑒別肺炎及其他呼吸道非感染性疾病，也可對病情嚴重程度及治療效果進行有效評估。

1.7.4 中醫(yī)癥狀評分

于治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》對2組進行中醫(yī)癥狀評分，包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、肺部啰音5個方面，按癥狀輕重計0～4分，各項得分之和為總分，評分越高表明癥狀越重。

1.7.5 社區(qū)獲得性肺炎醫(yī)生報告結局量表評分

于治療前后對2組進行CAP-CRO量表評分，包括疾病癥狀、主要體征、病情改善綜合評價3個領域。其中疾病癥狀從咳嗽、咯痰、呼吸困難、胸痛、食欲減退、乏力、精神障礙7個條目進行評分，主要體征從體溫、呼吸、心率、血壓、濕啰音5個條目進行評分，每個條目根據(jù)癥狀嚴重程度評分范圍為1～5分，癥狀越重，評分越高；病情改善綜合評價評分范圍為1～5分，病情越重，評分越高。CAP-CRO量表能夠從醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的角度對患者健康狀況進行評價，是患者對自身健康狀況或治療措施感覺評價的有力補充。

1.7.6 安全性評價

1.8 療效標準

1.8.1 肺部影像學療效

2組于治療前后行胸部CT檢查，比較治療前后肺部影像學改變。明顯改善：肺部病灶大部分吸收，即吸收范圍≥2/3；有效改善：肺部病灶部分吸收，即1/3≤吸收范圍＜2/3；無明顯改善：肺部病灶無明顯吸收，即吸收范圍＜1/3。

1.8.2 中醫(yī)證候療效

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》制定中醫(yī)證候療效標準。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：70%≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)（%）=（治療前中醫(yī)癥狀總分-治療后中醫(yī)癥狀總分）÷治療前中醫(yī)癥狀總分×100%?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組病原體比較

115例患者共檢測出病原體15種，細菌中以肺炎鏈球菌較多，檢出36例（31.30%），非典型病原體中以肺炎支原體較多，檢出16例（13.91%），病毒中以流感病毒較多，檢出15例（13.04%），通過mNGS技術對部分患者呼吸道標本進行檢測，檢測出鸚鵡熱衣原體5例（4.35%），詳見表1。觀察組檢出致病病原體病例數(shù)共41例（68.33%），對照組檢出致病病原體病例數(shù)共34例（61.82%），2組痰液標本病原體檢出率差異無統(tǒng)計學意義（x=0.791，＞0.05）。

表1 成人CAP痰熱壅肺證患者病原體檢測結果2組比較（例）

2.2 2組肺部影像學療效比較

觀察組胸部CT總改善率為91.7%（55/60），對照組為89.1%（49/55），2組比較差異無統(tǒng)計學意義（x=0.220，＞0.05），見表2。

表2 2組成人CAP痰熱壅肺證患者肺部影像學療效比較［例（%）］

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較

觀察組中醫(yī)證候療效總有效率為95.0%（57/60），對照組為85.5%（47/55），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（x=5.443，＜0.05），見表3。

表3 2組成人CAP痰熱壅肺證患者中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.4 2組治療前后血常規(guī)及炎癥指標水平比較

與本組治療前比較，2組治療后WBC、PCT、CRP、SAA水平降低（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組上述指標水平均低于對照組（＜0.05），見表4。

表4 2組成人CAP痰熱壅肺證患者治療前后血常規(guī)及炎癥指標比較（±s）

2.5 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀各項評分均明顯降低（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組咳嗽、咳痰評分低于對照組（＜0.05）。見表5。

表5 2組成人CAP痰熱壅肺證患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

2.6 2組治療前后社區(qū)獲得性肺炎醫(yī)生報告結局量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后疾病癥狀、主要體征、病情改善綜合評價評分和總分降低（＜0.05）；觀察組治療后疾病癥狀、病情改善綜合評價評分和總分低于對照組（＜0.05）。見表6。

表6 2組成人CAP痰熱壅肺證患者治療前后CAP-CRO量表評分比較（±s，分）

2.7 2組安全性評價

本研究觀察組2例、對照組1例患者服用清金止咳解肌湯后出現(xiàn)腹部不適，排便后可自行緩解，余患者均無明顯不良反應，治療前后2組肝、腎功能無明顯變化。

3 討論

CAP目前仍是全球范圍內患者住院和死亡的主要原因之一，部分合并基礎疾病的老年患者可進展為重癥肺炎，引起呼吸衰竭、膿毒癥、多器官衰竭等并發(fā)癥，其中致病病原微生物是影響患者病情嚴重程度的重要因素之一。相關研究表明，肺炎鏈球菌目前是CAP住院患者最為常見的致病細菌病原體之一，約占全球CAP住院患者的25%。但近年研究發(fā)現(xiàn)，非典型病原體（包括支原體、衣原體、軍團菌等）引起的肺炎發(fā)病率在世界范圍內的病例已超過20%，早期判斷病原體并盡快治療對降低CAP患者的病死率和改善預后有重要意義。因此本研究通過PCR及mNGS方法，對成人CAP患者的病原體進行檢測。PCR是一種通過對患者痰液、血液及支氣管肺泡灌洗液等標本中微量DNA或RNA在體外擴增的分子生物學技術，廣泛應用于臨床微生物診斷領域，較病原微生物培養(yǎng)、痰涂片、血清抗體檢測等傳統(tǒng)檢測方法在敏感度及特異性方面有較大優(yōu)勢。mNGS是對樣本中所有的核酸進行并行擴增和測序，具有檢出速率快、靈敏度高、病原體覆蓋廣等優(yōu)勢。本研究共檢測出病原體15種，2組檢出率差異無統(tǒng)計學意義，其中肺炎鏈球菌檢出例數(shù)最多（31.30%），非典型病原體以肺炎支原體檢出例數(shù)較多（13.91%），病毒以流感病毒檢出例數(shù)較多（13.04%），5例患者檢測出鸚鵡熱衣原體（4.35%）。相關研究表明，世界范圍內鏈球菌所致的CAP發(fā)病率約27.3%，流感嗜血桿菌發(fā)病率約為12%，包括衣原體、支原體、軍團菌在內的非典型病原體占比約為22%。可見，肺炎鏈球菌目前仍是成人CAP患者最常見的病原體之一，這與國內外部分成人CAP患者呼吸道樣本病原體的研究報道具有相似之處，但其他檢出的病原體種類及所占比例與本研究有較大不同，考慮可能與檢測季節(jié)、納入患者地域、檢測方法等差異有關。

西醫(yī)治療CAP常以抗感染為主要治療手段，近年來肺炎鏈球菌對青霉素和大環(huán)內酯類藥物的耐藥性幾乎保持穩(wěn)定，而肺炎支原體的耐藥性則具有地域差異，相對于歐美國家，在我國有較高的耐藥率。針對目前存在病原體對抗菌藥物耐藥性升高，患者治療效果欠佳的問題，需采用其他措施進行聯(lián)合治療。中醫(yī)在治療肺病方面具有獨特優(yōu)勢，《溫熱論》有“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?，而CAP根據(jù)其證候特點，屬于“咳喘風溫肺熱病”的溫病學范疇。肺臟易被外邪侵襲，致肺衛(wèi)氣虛，肺氣郁閉，如疾病遷延不愈，病情加重，進一步則痰濁阻于氣道，郁而化熱，最終肺失宣降，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀。CAP臨床可見風熱犯肺證、痰熱壅肺證、氣陰兩虛證等多種證型，痰熱壅肺證是常見證型之一，患者臨床表現(xiàn)為咳大量黃痰或膿性痰，痰液黏稠難以咳出，出現(xiàn)舌質紅、苔黃膩、脈滑數(shù)等征象，治療應以清熱瀉肺、止咳解肌為法。

清金止咳解肌湯方中蜜麻黃性溫，味辛、微苦，歸肺經、膀胱經，取其能宣肺而泄邪熱，是“火郁發(fā)之”之義，因其性溫，故配伍辛甘大寒之生石膏，用量倍于麻黃，使宣肺而不助熱，清肺而不留邪，肺氣肅降有權，喘急可平，是相制為用；蜜麻黃開宣肺氣以平喘止咳、開腠解表以發(fā)散外邪，生石膏清泄肺熱以生津、辛散解肌以透邪，二者合用，瀉肺而清熱，共為君藥。炒苦杏仁性溫，味苦，歸肺、大腸經，一可降肺氣，二可通腑氣，肺臟邪熱從腸腑而解，表里同治，用為臣藥，降氣止咳平喘。桑白皮甘、寒，入肺經氣分，功專瀉肺熱，肺降氣以平喘，利水之上源以消腫；地骨皮甘寒清潤，入肺清“降肺中伏火”，可使肺熱除則肺氣清肅。桑白皮、地骨皮為對藥，既清肺火，又利尿導熱邪從小便出，且潤肺臟而不苦泄傷陰。桔梗辛苦以開宣肺氣，祛痰排膿，亦為舟楫之藥，載諸藥上行，枳殼辛涼破氣消痰，亦能理氣寬中，二藥亦為臣藥，升降相宜，順肺宣降之性。上五藥共為臣藥，可助蜜麻黃、生石膏清肺平喘，通達胸中氣機。黃芩苦寒，清熱瀉火解毒，柴胡微苦寒，善清肌退熱，黃芩協(xié)柴胡能清氣分之熱；金銀花甘、寒，板藍根苦、寒，二藥相配以增清熱解毒之力；蘆根清熱生津、滋養(yǎng)肺陰；薏苡仁清熱排膿、健脾補肺，取培土生金之意。上六藥共為佐藥，解毒退熱、補肺生津。甘草甘平，入心、肺、脾、胃經，一則潤肺祛痰止咳，二則甘平而安中氣，可補脾益氣，意在補土生金，三則為使藥，調和諸藥?？v觀全方，宣降結合，寒熱平調，清肺而不留邪，清熱而不傷陰，正邪兼顧，奏清熱瀉肺、止咳解肌之功。

藥理學研究顯示，麻黃中含有的多種生物堿成分，具有解痙平喘效果；石膏具有清熱瀉火、抗炎、調節(jié)免疫的藥理作用，可減輕麻黃毒性，增強平喘功效；苦杏仁通過苦杏仁苷發(fā)揮鎮(zhèn)咳平喘的作用，與麻黃配伍，二者宣降相宜、互制其偏，可減毒增效；桑白皮提取物能有效改善肺組織炎癥狀況；地骨皮可除熱清肺，抗菌、抗病毒；桔梗、枳殼、柴胡、黃芩、金銀花、薏苡仁中的藥物成分均能夠抑制肺內炎癥發(fā)生，降低多種炎癥因子分泌水平；板藍根可有效抑制流感病毒；蘆根具有抗菌、抗氧化作用；甘草可抗菌、抗病毒并調和諸藥。由此可見，清金止咳解肌湯可以解熱鎮(zhèn)痛，改善患者高熱、頭痛的癥狀，也可止咳平喘，解除氣道痙攣，同時能夠調節(jié)免疫，減輕炎癥反應，與抗生素聯(lián)合應用可以協(xié)同增效，增加抗感染力度。

本研究采用PCR及mNGS的方法進行病原學檢測，通過病原學檢測結果，根據(jù)相關指南制定以頭孢唑肟鈉聯(lián)合多西環(huán)素為基礎的治療方案，在治療方案的選擇上更具科學性；觀察指標不局限于患者主觀的臨床癥狀評分，同時采用CAP-CRO量表，能夠從醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的角度對患者健康狀況進行評價，再結合肺部影像學表現(xiàn)及炎癥指標水平，對療效的評價更加全面。但本研究尚存在樣本量較少的局限性，因部分病原體檢出的例數(shù)較少，未能分別對每種病原體2種方法治療前后的效果進行探討。且研究周期較短，CAP易受季節(jié)及氣候因素影響，研究結果可能存在偏倚。本研究受試者僅來源于本地區(qū)兩家醫(yī)院，后續(xù)如有條件可進行多中心、大樣本的臨床研究以提高研究質量。

綜上所述，本研究從中醫(yī)癥狀評分、肺部影像學表現(xiàn)、CAP-CRO量表評分、血常規(guī)及炎癥指標等方面對2組治療前后的效果進行評價，發(fā)現(xiàn)清金止咳解肌湯聯(lián)合抗感染治療成人CAP痰熱壅肺證較單純抗感染治療的效果更佳，對非典型病原體亦有較好效果，可顯著改善患者癥狀，充分體現(xiàn)了中醫(yī)學與抗感染治療結合的優(yōu)勢。