以極易漏診的1例APL闡述血細(xì)胞形態(tài)學(xué)的重要性

徐海玲，張偉華，陳 瑋，葛曉靜

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科，山西太原 030001

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是一種特殊類型的急性髓系白血病(AML)，以外周血及骨髓中的異常早幼粒細(xì)胞增多、凝血功能異常、特異性染色體易位 (t 15；17)(q22；q21)為特征，形成早幼粒細(xì)胞白血病-維甲酸受體a(PML-RARa)融合基因[1-2]。APL 發(fā)病早期較兇險(xiǎn),患者常表現(xiàn)出廣泛而嚴(yán)重的出血，易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，可有原發(fā)纖溶亢進(jìn)[3]。隨著全反式維甲酸和亞砷酸的應(yīng)用，超過(guò)80%的APL可以得到治愈，但早期死亡仍是臨床上最大的問(wèn)題[4]。若能在發(fā)生DIC之前就能得到診治，就大大減少了搶救時(shí)血制品的輸注，降低了治療費(fèi)用，同時(shí)也提高了患者的生存率。因此早診斷、早治療直接影響APL患者預(yù)后，其早期診斷主要依靠骨髓形態(tài)學(xué)，而確診則依靠分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)手段。早期死亡主要與患者未及時(shí)就診或就診后未得到及時(shí)確診及專業(yè)救治有關(guān)[5-6]。

1 臨床資料

患者，女，53歲，主因“乏力、氣短3月”2020年6月28日入院。患者發(fā)病以來(lái)無(wú)咽痛、咳嗽、發(fā)熱，無(wú)反酸、胃灼熱、惡心、嘔吐，平素進(jìn)食少量肉、蛋、奶、豆制品、新鮮蔬菜、水果等，大小便正常，發(fā)病前1年來(lái)月經(jīng)量較前明顯增多，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。體格檢查：慢性病容，貧血貌，全身皮膚、黏膜無(wú)黃染及出血表現(xiàn)，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無(wú)壓痛，心、肺、腹未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。血常規(guī)顯示：白細(xì)胞(WBC)減少(WBC計(jì)數(shù)：2.7×109/L)、WBC分類基本正常，貧血(血紅蛋白：106 g/L )，呈小細(xì)胞低色素性貧血(平均紅細(xì)胞體積：79.9 fL)，血小板計(jì)數(shù)(PLT)正常(PLT：134×109/L)。網(wǎng)織紅細(xì)胞2.5%，血清鐵8.5 μmol/L,葉酸、維生素B12正常，凝血檢查基本正常。骨髓象顯示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，Granulocytic system粒細(xì)胞系統(tǒng)(G)為25.6%,Erythrocyte system紅細(xì)胞系統(tǒng)(E)為63.2%,G/E為0.4∶1.0，原粒細(xì)胞占0.4%，早幼粒原粒細(xì)胞約占4.0%，可見(jiàn)異常早幼粒細(xì)胞2.0%。其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)(圖1～3，瑞氏-吉木薩染色，油鏡10×100)為胞體較大，多呈類圓形或橢圓形，細(xì)胞質(zhì)量豐富呈藍(lán)色，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)布滿密集、粗大的嗜天青顆粒，可見(jiàn)柴捆樣Auer小體，核形不規(guī)則，多呈蝴蝶狀，核染色質(zhì)細(xì)致，可見(jiàn)2～5個(gè)核仁；紅系比例增高，以中晚幼紅細(xì)胞為主，偶見(jiàn)雙核及三核晚幼紅細(xì)胞；巨核細(xì)胞18個(gè)，血小板小堆分布，易見(jiàn)。骨髓流式免疫分型：CD45弱陽(yáng)且SSC較大的分布區(qū)域可見(jiàn)異常細(xì)胞群體，約2.5%有核細(xì)胞表達(dá)CD9、CD13、CD33st、CD64、CD117、CD123、MPO,部分表達(dá)CD15、CD34、CD38,不表達(dá)HLA-DR；考慮異常的早幼粒細(xì)胞可能。融合基因檢測(cè)：PML/RARa S型(Bcr3型)陽(yáng)性(+)。染色體：46，XX,t(15;17) (q22；q21)[3]/46XX[17]。依據(jù)《造血和淋巴組織腫瘤WHO分類》(2016版)，伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常即使原始細(xì)胞小于20%，亦診斷為AML。因此該患者可以確診為APL伴PML-RARa。

注：圖A、B中含柴捆樣Auer小體，圖中箭頭所指為異常早幼粒細(xì)胞。

圖2 “蝴蝶”樣核異常早幼粒細(xì)胞(瑞氏-吉木薩染色，油鏡10×100)

圖3 “蝴蝶”樣核異常早幼粒細(xì)胞(瑞氏-吉木薩染色，油鏡10×100)

2 討 論

初診APL的患者發(fā)病時(shí)表現(xiàn)不一，大多有發(fā)熱，或有出血癥狀如皮膚消化道或泌尿生殖道出血，所以外周血細(xì)胞分析和凝血功能檢測(cè)是大多初診患者首先接受的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。多數(shù)患者血常規(guī)表現(xiàn)為PLT減少伴血紅蛋白降低，而WBC可減少、正常或增高，因此患者血常規(guī)多為血小板減少伴其他二系同時(shí)或一系減低，或PLT 和血紅蛋白二系減低伴WBC 增高[7]，而單獨(dú)PLT 減少或PLT 正常而其他二系異常者較少見(jiàn)。大多數(shù)APL患者外周血中可見(jiàn)顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞或同時(shí)可見(jiàn)柴捆細(xì)胞[8]，這對(duì)APL的診斷與救治非常重要。如果凝血檢查如D-二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物增加，纖維蛋白原減少，凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，以上項(xiàng)目單項(xiàng)或同時(shí)改變則更支持診斷APL。本例患者PLT正常，僅WBC減少且伴有輕度貧血，凝血檢查如D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶均正常。若僅以上幾項(xiàng)檢查，可能會(huì)漏診或誤診。本例患者外周血涂片未見(jiàn)異常早幼粒細(xì)胞，而骨髓象提示紅系比例高，早幼粒細(xì)胞偏高，并可見(jiàn)異常早幼粒細(xì)胞，雖然異常細(xì)胞比例較低，但能發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細(xì)胞的典型形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，如“蝴蝶”樣核、“柴捆狀”Auer小體等特征。這樣，即使此類細(xì)胞比例很低也要及時(shí)與臨床醫(yī)生溝通，建議進(jìn)一步檢查治療。

從本例患者的檢查可以看出，盡管隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種全自動(dòng)智能分析儀的普及應(yīng)用，但提高檢驗(yàn)工作者對(duì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的重視仍然是很有必要的。檢驗(yàn)工作者既要掌握過(guò)硬的形態(tài)學(xué)技術(shù)，又要掌握與血液疾病相關(guān)的臨床知識(shí)，加強(qiáng)與臨床的溝通。從初診患者中，盡早篩選出高度疑似APL的患者，為 APL的早期診治提供導(dǎo)向，從而為減少患者經(jīng)濟(jì)損失以及降低早期死亡率創(chuàng)造條件。