D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R在兒童肺炎支原體肺炎并發胸腔積液的診斷和預后預測中的價值*

桂明珠，李 靜，謝曉恬

1.上海市寶山區羅店醫院兒科，上海 201908；2.上海市同濟醫院兒科，上海 200065

肺炎支原體肺炎(MPP)占兒童社區獲得性肺炎的20%～40%[1]。雖然MPP通常被認為是一種自限性疾病，但有時也可引起難治性支原體肺炎(RMPP)，表現為臨床和影像學惡化，并發展為危及生命的肺炎。嚴重的MPP患者可出現較長時間發熱、胸腔積液、肺壞死、肺不張、肺實變和呼吸衰竭等并發癥[2-3]。因此，為了有效預防病情的發展，兒科醫生應盡早診斷重癥MPP患兒。MPP并發胸腔積液的發病機制尚不清楚[4]。既往文獻報道，某些血清學指標，如C反應蛋白(CRP)和乳酸脫氫酶(LDH)在重度MPP患兒并發胸腔積液中具有預測作用[5]。有研究發現MPP患兒急性期血清白細胞介素(IL)-37和IL-18水平明顯高于恢復期，因此推測IL可能在MPP的免疫發病機制中發揮作用[6]。有研究認為重癥MPP患者對大環內酯類耐藥的發生率達到87.7%，與非重癥MPP患者的耐藥率無明顯差異[7]。本研究擬探討部分血清學指標[包括白細胞計數(WBC)、CRP、降鈣素原(PCT)、LDH、D-二聚體、IL-8、IL-10、IL-18、sIL-2R]對于兒童MPP并發胸腔積液的診斷及預后預測的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年1月至2020年12月在上海市寶山區羅店醫院住院治療的MPP患兒共146例納入研究。納入標準：(1)符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識：2015年版》[8]與《兒童社區獲得性肺炎診療規范：2019年版》[9]定義的MPP標準；(2)入院時表現為肺炎的體征和癥狀，包括發熱、咳嗽、肺聽診異常和胸片上出現新發浸潤;(3)診斷為胸腔積液的患兒，需有影像學證據，包括多層螺旋CT和彩色多普勒超聲掃描確診的MPP并發胸腔積液；(4)研究所需數據資料完整，滿足分析的需要。排除標準：(1)肝腎功能不全及凝血功能異常;(2)患呼吸系統疾病，如原發性纖毛營養不良、囊性纖維化、先天性支氣管肺發育不良、血管環畸形、支氣管異物、哮喘、肺結核、肺腫瘤、非感染性肺間質性疾病等；(3) 既往有糖皮質激素或免疫抑制劑使用史;(4)基本資料、影像學資料或血清學指標不全。按照是否并發胸腔積液，分為胸腔積液組71例，無胸腔積液組75例。胸腔積液組中男38例、女33例，年齡10月至14歲、平均(5.86±1.91)歲，平均發熱(9.47±2.08)d；無胸腔積液組中男36例、女39例，年齡9月至12歲、平均(5.91±1.72)歲，平均發熱(5.76 ±1.19)d。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒平均發熱時間比較，差異有統計學意義(P<0.01)。本研究經上海市寶山區羅店醫院審批(批號:2018-LD029)，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 邁瑞BC6800血常規分析儀(邁瑞公司)、Abbott c16000生化儀(美國Abbott Laboratories公司)、Sysmex cs5100血凝儀[希森美康醫用電子(上海)有限公司]、Immulite 1000 型全自動分析儀(美國西門子公司)、MP-IgM酶聯免疫試劑盒(賽爾生物技術有限公司)。所有儀器質控在控，標本檢測嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3方法

1.3.1標本采集及檢測 所有患兒在常規感染篩查后24 h內入院，兩組患兒于入院次日采集空腹靜脈血3管，每管3 mL。一管用于檢測血常規[包括外周血白細胞計數(WBC)、中性粒細胞比例(N%)]、淋巴細胞比例(L%)、中性粒細胞絕對值計數(ANC)等；一管靜置20 min后，以3 000 r/min離心5 min，取上清液，檢測LDH、IL-8、IL-10、IL-18和sIL-2R，并采用明膠顆粒凝集試驗檢測MP-IgM抗體滴度；另一管采用枸櫞酸鈉抗凝，用于檢測D-二聚體。

1.3.2患兒不良預后的判斷 MPP患兒的不良預后定義為患兒出現了其他系統的嚴重并發癥(肝功能異常、凝血功能異常、心肌酶譜異常、皮膚組織損害等)、肺實變、ARDS、其他導致死亡或入住重癥監護室的并發癥。本研究的觀察終點為痊愈出院或并發不良預后，因而本研究的不良預后為院內觀察指標。依據預后，將胸腔積液組患兒分為預后好組和預后差組。

2 結 果

2.1兩組患兒血清學指標對比 胸腔積液組的D-二聚體、IL-8、IL-10、IL-18、sIL-2R水平均明顯高于無胸腔積液組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 并發胸腔積液和無胸腔積液MPP患兒血清學指標比較或M(P25～P75)]

組別nD-二聚體(mg/L)IL-8(pg/mL)IL-10(pg/mL)IL-18(pg/mL)sIL-2R(pg/mL)胸腔積液組712.14(0.93～3.68)464.76±73.9127.81±9.28162.49±51.362 313.41±846.28無胸腔積液組750.58(0.35～1.06)225.82±47.7412.02±3.7166.69±19.32840.58±284.49t或Z12.68123.32711.82812.69612.291P0.0010.013<0.0010.001<0.001

2.2MPP并發胸腔積液的影響因素分析 將兩組差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，D-二聚體、IL-8、IL-10、sIL-2R均是MPP并發胸腔積液的獨立影響因素(P<0.01)。見表2。

表2 MPP并發胸腔積液的影響因素分析

2.3D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R診斷MPP并發胸腔積液的ROC曲線分析 選擇多因素分析中有意義的指標并繪制ROC曲線，結果顯示：sIL-2R診斷MPP并發胸腔積液的曲線下面積(AUC)最高，為0.923；D-二聚體、IL-8及IL-10診斷MPP并發胸腔積液的AUC分別為0.688、0.794和0.697，均具有診斷效能。見表3。

表3 D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R診斷MPP并發胸腔積液的ROC曲線分析

2.4不同預后組患兒血清D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R水平比較 胸腔積液組患兒中，預后好組45例，預后差組26例。預后差組患兒血清IL-8及sIL-2R水平明顯高于預后好組，差異有統計學意義(P<0.01)，但兩組血清D-二聚體、IL-10比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同預后組患兒血清D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R水平比較[M(P25～P75)或

2.5IL-8及sIL-2R預測MPP并發胸腔積液患兒預后的ROC曲線分析 IL-8預測MPP并發胸腔積液患兒不良預后的AUC為0.664，最佳臨界值為502.76 pg/mL時，其靈敏度、特異度分別為39.29%、93.44%。sIL-2R預測MPP并發胸腔積液患兒不良預后的AUC為0.835，最佳臨界值為2 579.84 pg/mL時，其靈敏度、特異度分別為78.57%、85.25%。

3 討 論

胸腔積液是MPP的常見并發癥，其形成機制尚不明確，既往研究多認為MP感染機體導致直接損傷和間接損傷，引起炎性反應增強和多種細胞因子釋放，導致通透性增加和滲出液的增多，從而形成胸腔積液[10]。通常認為，兒童MPP并發胸腔積液會導致預后不良，而早期診斷并及時使用糖皮質激素則可改善預后[11]，因而明確MPP并發胸腔積液的風險因素和預測因素至關重要。

血清學檢查作為一種廉價且易得的診斷手段，已被廣泛用于MPP患者的臨床診斷。有研究報道MPP患兒的D-二聚體水平高于健康兒童，而重癥患兒的D-二聚體水平高于輕癥患兒，且D-二聚體對于重癥MPP患兒并發肺外并發癥有一定的預測作用[12]。HUANG等[13]報道，入院前發熱持續時間、CRP、LDH和D-二聚體為難治性MPP的獨立危險因素。高嶺等[14]研究了58例MPP并發胸腔積液患兒血清D-二聚體、PCT、CRP的變化，以健康兒童為對照，結果發現MPP并發胸腔積液患兒的D-二聚體、PCT和CRP水平均高于健康兒童。徐友寧[15]選取了76例MPP并發胸腔積液的患兒，并與同期60例MPP無胸腔積液的患兒對比，發現并發胸腔積液組D-二聚體、PCT、CRP均顯著高于對照組以及發病恢復期。胡艷立等[16]發現MPP并發胸腔積液患者血清IL-6、IL-8和IL-10水平顯著高于無胸腔積液患者。本研究通過多因素Logistic回歸分析顯示：D-二聚體、IL-8、IL-10、sIL-2R均為MPP并發胸腔積液的獨立影響因素。此外，本研究顯示，血清sIL-2R水平對MPP患兒發生胸腔積液有良好的診斷價值，但仍需更大樣本量的研究以驗證sIL-2R水平診斷MPP并發胸腔積液的臨床價值。

MPP并發胸腔積液患者的預后也是臨床上關注的重點。李麗萍等[17]報道，MPP并發胸腔積液的患者經抗菌藥物治療后，PCT水平與患者預后病情顯著相關，而CRP和IL-8對于疾病早期的指導作用有限。王崇杰等[18]研究發現，90.3%的重癥MPP 患兒胸腔積液可在12周內吸收，LDH 是預測吸收時間延遲的指標之一；同時該研究認為D-二聚體與社區獲得性肺炎患兒胸部影像受累程度及疾病嚴重度有關。既往文獻報道，CRP≥50 mg/L和LDH≥480 U/L與胸腔積液吸收速度有關，而ROC曲線分析顯示N%、CRP和LDH可用于難治性MPP與普通MPP的鑒別[19]。在本研究中，按患兒預后分組，并進行多因素Logistic回歸和ROC曲線分析，結果發現，sIL-2R是預測MPP并發胸腔積液患兒不良預后的有效指標，其靈敏度、特異度分別為78.57%、85.25%；IL-8對不良預后也有一定的預測作用，但其靈敏度較低，而特異度高達93.44%。

既往研究已經證實，IL與MPP并發胸腔積液的嚴重度和預測有關。陳穎[20]的研究發現，MPP并發胸腔積液患兒胸腔積液中IL-6、CCL2和IL-8水平升高可能與MP直接侵犯胸膜有關。此外，基礎研究表明，MP感染C57BL/6小鼠后，CD4+T細胞和CD8+T細胞的缺失都會影響sIL-2R的表達，表明細胞免疫的某些過程受sIL-2R調控。TANAKA等[21]研究發現，MPP伴有胸腔積液患者的血清sIL-2R水平顯著高于無胸腔積液患者，且重癥MPP患者血清sIL-2R水平顯著高于輕癥MPP患者，該研究結果提示sIL-2R是反映MPP患者病情嚴重程度的重要指標。

綜上所述，D-二聚體、IL-8、IL-10及sIL-2R均是MPP并發胸腔積液的獨立影響因素。sIL-2R在兒童MPP并發胸腔積液的診斷和預后預測中均有較高的價值，D-二聚體、IL-8、IL-10對MPP并發胸腔積液的診斷有一定意義。