研究多奈哌齊聯合丁苯酞治療多發性腦梗死性癡呆對患者血清中血管內皮生長因子（VEGF)，血管內皮生長因子受體（VEGFR）水平及預后影響

許棟乾

（衡陽市中心醫院，湖南衡陽 421001）

多發性腦梗死性癡呆和腦血管事件有明確因果關系，且發生時間和因果關血也有一定的邏輯性，大多數患者是在腦血管事件出現之后出現該疾病。該疾病在影像學上所表現的病灶是多發的，并且患者癥狀表現不僅有癡呆，還有病灶相應部位的神經功能缺損表現，如說肢體、語言、記憶力減退以及偏癱等。該疾病不僅會嚴重影響患者身心健康，同時也會導致其生活質量持續下降，使其逐漸脫離社會生活，并為家庭帶來一定的經濟負擔[1]。現階段針對多發性腦梗死性癡呆主要是應用鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、神經營養因子、腦細胞代謝賦活劑、麥角生物堿制劑等藥物進行治療，但療效均不確切。而隨著臨床研究的進一步深入，有學者指出將丁苯酞與多奈哌齊應用到臨床，可顯著提升多發性腦梗死性癡呆的治療效果。主要是丁苯酞與多奈哌齊常用于腦組織缺血疾病的治療，且具有保護腦神經，以及改善認知功能障礙的顯著療效。而為了提高我院治療多發性腦梗死性癡呆的臨床療效，本次就多奈哌齊與丁苯酞的聯合療效進行論證，同時對VEGF與VEGFR指標水平的影響展開研究，以期提升患者生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經院內倫理委員會批準，選取2019年1月～2020年12月期間我院收治的多發性腦梗死性癡呆患者66例，并以等量電腦隨機法均分成觀察組和對照組各33例。觀察組男18例、女15例，年齡60～78（68.71±2.54）歲；病程7個月～6年，均值（3.14±1.07）年；輕度癡呆17例、中度癡呆16例；大學及以上學歷6例、初中及以上學歷13例、小學及以下學歷14例；其中合并冠狀動脈粥樣硬化21例、高脂血癥19例、高血壓病20例、心臟病15例、糖尿病18例、吸煙24例。對照組男19例、女14例，年齡60～77（68.54±2.43）歲；病程1～7（3.52±1.13）年；輕度癡呆19例、中度癡呆14例；大學及以上學歷4例、初中及以上學歷14例、小學及以下學歷15例；其中合并冠狀動脈粥樣硬化22例、高脂血癥20例、高血壓病20例、心臟病13例、糖尿病17例、吸煙22例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 符合“美國國家神經病與卒中研究所國際神經科學研究會”中多發性腦梗死性癡呆診斷標準[2]；有記憶力減退、定向力障礙、智能減退、反應遲鈍等癡呆癥狀表現；MMSE量表評分＜23分；有多發性腦梗死病史，發病前無認知功能障礙，發病后3個月出現認知功能障礙；病史資料齊全；患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 合并精神疾病、惡性腫瘤、嚴重器質性病變、合并藥敏史；年齡＞80歲；入組前1個月內服用促智或精神藥物；中途退出研究及隨訪失聯；因其他因素引起的癡呆。

1.4 治療方法 所有患者入組后均參照《腦血管病二級預防指導原則》[3]展開降糖、降脂、控壓、抗凝等基礎治療。觀察組患者添加多奈哌齊（生產廠家：衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050978，規格：5mg×7片）睡前口服治療，初始劑量為5mg/次，1次/d。連續用藥4周后見將使用量調整至10mg/次，1次/d。以及丁苯酞（生產企業：石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：0.1g×24粒 膠囊劑）口服治療，3次/d，0.2g/次。兩組患者均持續治療3個月，并展開3個月的隨訪調查。

1.5 觀察指標[2]①治療前后均抽取清晨空腹血5ml，并應用雙抗體夾心ELISA法檢測患者血清VEGF與VEGFR水平；②MMSE量表評估認知功能障礙程度[4]，量表共包括30道小題，總分30分，分數越高認知狀況越好，≥23分為正常水平；③CDR量表評估癡呆程度變化情況[5]，3分為重度癡呆，2～3分為中度癡呆，1～1.9分為輕度癡呆，0.1～0.9分為疑似癡呆，0分為正常；④ADL量表評估日常生活能力[6]，0～100分，分值越高患者越不依賴護理人員，日常生活能力越好；⑤Fugl-Meyer量表評估肢體運動功能[7]，96～99分為輕度運動障礙，85～95分為中度運動障礙，50～84分為明顯運動障礙，＜50分嚴重運動障礙。⑥治療過程中藥物不良反應發生種類及例數。

2 結果

2.1 VEGF與VEGFR水平 治療前，兩組患者的VEGF與VEGFR水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF與VEGFR水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組治療后的VEGF與VEGFR水平均高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后VEGF與VEGFR水平比較（±s，ng/L）

表1 兩組患者治療前后VEGF與VEGFR水平比較（±s，ng/L）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.2 認知功能及癡呆程度變化情況 治療前，兩組患者的認知功能及癡呆程度差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的認知功能、癡呆程度均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組治療后的認知功能評分高于對照組，癡呆程度弱于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后認知功能及癡呆程度比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后認知功能及癡呆程度比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.3 日常生活能力及肢體運動功能評分 治療前，兩組患者的日常生活能力及肢體運動功能評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的日常生活能力及肢體運動功能評分均較治療前提高（P＜0.05），且觀察組治療后的日常生活能力及肢體運動功能評分均高于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后日常生活能力及肢體運動功能評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后日常生活能力及肢體運動功能評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.4 藥物不良反應發生率 通過3個月的隨訪調查，顯示A組患者中出現惡心嘔吐3例，輕度腹瀉1例，總發生率12.12%（4/33）；B組患者出現ALT升高伴AST升高（水平為78U/L）1例，惡心嘔吐2例，總發生率9.09%（3/33）；對比無統計學意義（χ2=0.159，P=0.689）。所有不良反應均在臨床干預下消失，且未對患者造成嚴重影響。

3 討論

多發性腦梗死性癡呆的發病機制主要是由于腦血管發生某種病變，如說腦血管缺血使得他所供應腦細胞發生壞死。第二個方面為血腦出血，腦出血發生以后會損害腦細胞，導致多發性腦梗死性癡呆的發生。從生物化學的角度來說不管是缺血還是出血，發生了以后都可導致腦細胞的損害，進而造成多發性腦梗死性癡呆。而導致多發性腦梗死性癡呆的致病因素主要與家族遺傳因素，肥胖（尤其是腹型的肥胖），吸煙及大量酗酒，高血壓，血尿酸及同型半胱氨酸的增高息息相關。該疾病一旦發生且隨著病情進展加重，患者會出現記憶力下降，思維聯想不能夠連貫，嚴重時還可以出現抑郁、焦慮表現[8]。疾病后期患者還可以出現強哭，強笑，并影響運動功能及生活質量，同時還會給家庭及社會帶來一定負擔。因此，需要對多發性腦梗死性癡呆及時展開有效治療，以糾正患者預后質量。

以往針對多發性腦梗死性癡呆主要是參照《腦血管病二級預防指導原則》展開降糖、降脂、控壓、抗凝等基礎治療[9]。盡管有一定療效，但是卻不能有效改善患者腦部血液的微循環及增強腦代謝，也不能抑制神經細胞的凋亡進程，因此療效并不理想。而隨著臨床對多發性腦梗死性癡呆研究的不斷深入，現階段針對多發性腦梗死性癡呆的治療，主要是通過包括兩個大的方面：第一個是血管方面的治療，血管方面的治療又包括對危險因素的控制，對于未來血管事件的預防，比如抗血小板藥物，可預防腦梗塞發生，以及對血壓進行控制，最終可預防腦出血的發生。同時對于小血管本身損害也有保護作用，他汀類藥物可以保護血管，使血管斑塊得到穩定改善患者的灌注。第二個方面就是對于癡呆的治療，主要有兩類藥物，一為膽堿酯酶抑制劑，其可以減少乙酰膽堿的損害，并提升患者的記憶能力。此外還有非競爭性的NMDA受體拮抗劑，其可以改善患者認知功能。最后還可以通過康復師知道患者展開康復訓練，來促進患者認知能力的改善與提升。而多奈哌齊是第二代一種可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要作用是抑制膽堿酯酶，提高腦內乙酰膽堿含量，以及提高神經細胞傳導作用。而多發性腦梗死性癡呆患者其信號傳導本就出現存在問題，因此在減少細胞傳導中要使用乙酰膽堿，通過膽堿酯酶可將膽堿降解，進而提高乙酰膽堿遞質的濃度，從而也就提高神經細胞傳導的作用，以及起到顯著的改善癡呆患者的認知功能的效果。并且該藥物是一種長效的制劑，一天服用一次即可。而丁苯酞屬于腦保護劑其可以改善缺血腦細胞組織內的線粒體酶活性，并增加抗缺血、缺氧的能力。同時其還可以改善腦細胞側支循環，促進腦血管的芽生，能夠使缺血組織內盡快恢復血液循環，到改善腦循環，提高患者智能的顯著作用。此外丁苯酞海可以減少梗塞面積，因此應用到多發性腦梗死性癡呆中具有顯著療效。并且丁苯酞是單一體結構的消旋體，所以安全性較高，服用量較小，可顯著提升治療安全性[10]。將二者的聯合應用可以在改善患者腦部血液循環的同時提升神經傳導功能，有利于患者運動功能及認知功能的恢復。而本次研究結果也進一步證實了這一個論點，即：二者聯合治療下的B組患者認知功能評分，癡呆程度評分，日常生活能力評分及肢體運動功能評分均優于基礎治療下的A組患者，且對比均有統計學意義（P＜0.05）。這也進一步證實了丁苯酞聯合多奈哌齊治療多發性腦梗死性癡呆具有顯著療效。

此外現階段的臨床研究中還有學者指出，VEGF為特異性血管生成因子，其具有促進心血管生成的作用，當人體出現組織損傷，需要進行組織修復時，VEGF表達會顯著增加，并參與組織的修復，促進組織的愈合和生長[11]。而VEGFR作為VEGF的受體，二者均勻具有較高的親和力，可共同促進血管內皮細胞增殖，并加快血管的成熟。而多發性腦梗死性癡呆病發后人體VEGF與VEGFR水平就會明顯升高，進而有利于促進血管內皮細胞增殖及側支循環建立，進而改善疾病癥狀表現，而當側支循環建立成功后二者會呈現逐步下降的趨勢。因此通過改善VEGF與VEGFR水平來進行多發性腦梗死性癡呆的治療，也成為了現階段的研究重點。而本次研究下顯示多奈哌齊聯合丁苯酞治療下的B患者，其VEGF與VEGFR指標水平改善情況優于A組，且對比有統計學意義（P＜0.05）。這一結果也說明，多奈哌齊與丁苯酞的聯合應用，還可以顯著改善多發性腦梗死性癡呆患者的VEGF與VEGFR水平，并促進側枝循環建立，從而改善腦供血，起到減輕腦缺血再灌注腦損傷的顯著效果。

綜上所述，多奈哌齊聯合丁苯酞治療多發性腦梗死性癡呆具有顯著的臨床意義，可助患者改善并提升預后質量，值得被推廣應用。