脂蛋白a：動脈粥樣硬化性心血管疾病防治新靶點

歐陽運峰 李皇慶 李璐 陽軍

(湖南師范大學第一附屬醫院心血管內科，湖南 長沙 410005)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是指以動脈粥樣硬化為基礎病變的一系列疾病，其中以冠心病和腦血管病最為常見，現已成為全世界死亡的主要原因[1]。血脂異常是ASCVD發生發展的重要因素，雖然當前他汀類藥物降脂治療在控制低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，預防心血管疾病方面顯示出良好的效果，但心血管事件仍持續存在，殘余風險不容忽視，而相關研究證實血漿脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]在殘余風險防治中發揮重要作用[2]，同時Lp(a)作為獨立危險因素與ASCVD密切相關[3]。隨著對Lp(a)認識的進展，各國開始將Lp(a)管理列入最新的血脂管理指南和共識中。2018年美國膽固醇管理指南[4]將Lp(a)定為ASCVD的“風險增加因素”，Lp(a)≥50 mg/dL或≥125 nmol/L構成風險增強因子。歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化協會(EAS)在2019年血脂異常治療指南[5]建議，每個成年人一生中至少測量一次Lp(a)，來識別遺傳Lp(a)水平>180 mg/dL的人群。英國心臟協會關于Lp(a)的聲明[6]指出，Lp(a)作為心血管疾病的獨立危險因素，建議在人群中測量，同時對Lp(a)水平升高(>90 nmol/L)的患者積極管理干預。因此，Lp(a)在心血管疾病防治中的重要性逐漸顯現。

1 Lp(a)水平由遺傳決定

對Lp(a)的認識已有幾十年時間，作為一種低密度脂蛋白樣顆粒，其由載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，ApoB100)和載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)以二硫鍵共價連接而成[7]。Lp(a)濃度很大程度上受ApoA濃度變化影響，ApoA包含KⅣ和KⅤ兩個kringle蛋白結構域，LPA基因中KⅣ結構域有10種不同類型的重復(KⅣ 1～10)，其中KⅣ2又有不同數量的重復序列，不同個體的KⅣ2拷貝數不同，使得ApoA亞型大小具有多態性，即ApoA分子量由kringle結構域數量(主要是KⅣ2)來決定[8-9]。在人群中，Lp(a)水平差異較大，這些差異主要受遺傳控制，可占到70%～90%[10]，而Lp(a)基因座的等位基因變異是導致其血清濃度差異的主要原因。血清Lp(a)水平主要由LPA基因位點決定，受飲食及環境影響較小[11]，濃度在整個生命過程中保持穩定，而受生活方式和生理因素等影響較小。

2 Lp(a)與ASCVD顯著相關

2.1 冠心病

Lp(a)是冠心病獨立的、有因果關系的危險因素。一項薈萃分析[12]研究Lp(a)水平對冠心病患者預后的影響，結果顯示冠心病患者Lp(a)水平與心臟事件(RR=1.78，95%CI1.31～2.42)及心血管事件(RR=1.29，95%CI1.17～1.42)的發生獨立相關，提示測定Lp(a)水平有可能改善冠心病患者的危險分層。Gudbjartsson等[13]研究更進一步表明Lp(a)的致動脈粥樣化效應和濃度相關，Lp(a)摩爾濃度和冠心病風險之間的關系呈劑量依賴性，同Lp(a)人群中值水平相比，Lp(a)水平在第79百分位的OR為1.11，而Lp(a)水平在第99百分位的OR為2.01。

2.2 缺血性卒中

研究表明Lp(a)與缺血性腦卒中風險增加之間存在顯著且獨立的聯系。一項涉及60 512例大規模的人群研究[14]結果顯示，高Lp(a)水平和相應的LPA基因型及缺血性腦卒中風險增加相關，包括觀察上的和人類遺傳學上的因果關系，和Lp(a)水平≤中位數的個體相比，Lp(a)水平處于前5%的個體患缺血性腦卒中的風險增加60%，并且隨Lp(a)水平增加，缺血性卒中的絕對風險逐步增加。最近的一項回顧性病例對照研究[15]中，腦卒中患者Lp(a)濃度中位數高于對照組(12.2 mg/dL vs 8.6 mg/dL)，多元分析顯示Lp(a)與缺血性腦卒中呈正相關(第2、3和4四分位數的患者相比第1四分位數的患者，OR分別為2.03、2.36和2.03，P<0.001)。

2.3 外周動脈疾病

已有一些研究表明Lp(a)水平與外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)風險呈正相關。一項13 683例人群大規模前瞻性研究[16]中，Lp(a)水平位于第5五分位數的個體相比第1五分位數的個體患腹主動脈瘤的風險顯著增加(HR=1.57，95%CI1.19～2.08)，Lp(a)水平在75%以上時，風險急劇增加(總體相關性=0.008，非線性相關性=0.097)。一項最新ODYSSEY OUTCOMES隨機臨床試驗[17]評估18 924例近期急性冠脈綜合征患者PAD事件(嚴重肢體缺血、肢體血運重建或缺血性截肢)風險，結果表明PAD事件的風險與Lp(a)的基線水平密切相關(其中位于第4四分位數的患者相比第1四分位數的患者，HR=2.22，95%CI1.38～3.57，P=0.002)，并且在alirocumab治療下Lp(a)降低與PAD風險下降顯著相關。

3 Lp(a)致ASCVD的潛在機制

ASCVD除以動脈粥樣硬化為基礎病變外，血栓、炎癥和氧化應激等都參與其中。Lp(a)包含ApoB和ApoA兩個結構部分，因此包含二者的致病特性，在等摩爾基礎上表現出更強的致病性，包括致動脈粥樣化、促血栓形成、促炎癥和促氧化[7]。Lp(a)的低密度脂蛋白成分以及氧化磷脂可結合內皮細胞，導致黏附分子上調，血管平滑肌細胞增殖，與蛋白多聚糖基質結合，共同促進泡沫細胞生成[18]。研究[19]表明Lp(a)在損傷部位的聚集可能是引起心血管疾病的主要機制，Lp(a)比低密度脂蛋白更容易氧化，被巨噬細胞吸收產生泡沫細胞，導致其在動脈壁的直接沉積，從而形成動脈粥樣硬化前驅物。一項研究[20]揭示Lp(a)的促炎作用主要與氧化磷脂有關，Lp(a)結合的氧化磷脂激活內皮細胞，引起內皮細胞的促炎反應，單核細胞趨化蛋白1、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8、細胞間黏附分子-1蛋白的表達和分泌顯著增加，從而促進單核細胞的遷移。Lp(a)水平升高患者的纖溶功能受損，易形成血栓，可能原因是Lp(a)抑制纖溶酶原與纖維蛋白的結合，干擾谷氨酸-纖溶酶原轉化為賴氨酸-纖溶酶原，從而減少組織型纖溶酶原激活過程中纖溶酶的數量[21]；此外，Lp(a)中的ApoA結構成分，其kringle重復序列和纖溶酶原類似，可同纖溶酶原競爭內皮細胞上的受體，從而阻止纖維蛋白溶解并增加血栓形成的風險[22]。

4 Lp(a)下降的心血管益處

目前臨床無降低Lp(a)的專一藥物，因此對于降脂治療的心血管獲益，尚不能完全獨立分析基線Lp(a)或Lp(a)水平變化的貢獻，但有研究證實Lp(a)下降可獨立地降低心血管疾病風險。一項孟德爾隨機研究[23]，通過遺傳預測血漿Lp(a)和冠心病風險的關系，結果顯示Lp(a)濃度較前下降50、80和100 mg/dL，可使在3～5年隨機試驗中發生冠心病事件的風險分別降低10%～12%、18%～20%和22%～25%，其中Lp(a)濃度下降100 mg/dL與LDL-C水平降低1 mmol/L具有相同的冠心病風險相關性，表明其臨床效益可能同Lp(a)濃度下降的絕對值成正比。Bittner等[24]最近的研究表明，在急性冠脈綜合征后1～12個月，共18 924例患者(已接受高強度他汀類藥物治療)被隨機分為使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9)抑制劑alirocumab組或安慰劑組，隨訪2.8年(中位數)，觀察的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)是冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性腦卒中，或需住院治療的不穩定型心絞痛。結果顯示alirocumab降低Lp(a) 5.0 mg/dL(四分位數范圍：0～13.5 mg/dL)，可降低MACE風險(HR=0.85，95%CI0.78～0.93)。經調整其他相關因素后，提示alirocumab誘導的Lp(a)下降是減少MACE的獨立因素，而與同時產生的LDL-C或非高密度脂蛋白膽固醇降低效應無關，但是Lp(a)對MACE風險降低的絕對貢獻與基線Lp(a)濃度相關，Lp(a)越高其絕對貢獻越大，研究表明Lp(a)是急性冠脈綜合征患者一個重要預后因素，同時也是潛在的重要的獨立治療靶點。

5 Lp(a)相關降脂治療新進展

Lp(a)水平和心血管疾病顯著相關，但過去針對Lp(a)的治療方法一直未能令人滿意。治療性生活方式改變是心血管疾病風險預防的有效治療策略，但研究表明Lp(a)受飲食及環境影響較小[11]。煙酸表現出降低Lp(a)濃度的作用，但存在潛在的不良事件風險，并且其對心血管事件的潛在益處未能得到證實[25]。脂蛋白單采降低Lp(a)在一些研究中顯示出良好的效果，且證實可減少心血管事件發生[26]，但由于目前尚無指南或共識對單采標準統一化，同時受成本限制，很少有醫院能提供這種治療。隨著研究的不斷進展，一些新的降脂藥物表現出降低Lp(a)的良好效果。

5.1 PCSK9抑制劑

PCSK9抑制劑作為一種新的降脂藥物，現已臨床獲批用于降低LDL-C，但相關研究已證實其降Lp(a)的作用。一項研究關于PCSK9單克隆抗體(PCSK9-mAb)對血清Lp(a)濃度的影響進行meta分析[27]，包括27項隨機臨床試驗，共有11 864例參與者，結果顯示PCSK9-mAb可顯著降低Lp(a)水平(-21.9%，95%CI-24.3%～-19.5%)，而與PCSK9-mAb的類型、治療時間、治療方法和基線Lp(a)水平等無關。其中以alirocumab每周150 mg(-24.6%，95%CI-28.0%～-21.2%)和每月140 mg(-26.8%，95%CI-31.6%～-21.9%)下降幅度最大。同時通過meta回歸分析，LDL-C水平下降越明顯，則Lp(a)水平下降幅度也越大。inclisiran作為一種小干擾RNA(siRNA)可沉默PCSK9的表達，也被證實可降低Lp(a)，單劑量組(200、300或500 mg)或雙劑量組(100、200或300 mg，第1天和第90天)在主要療效時間點(第180天)，兩組的Lp(a)降低的中位數分別為-18%～-14%和-26%～-15%，與第180天的基線水平相比，300 mg雙劑量組中約90%的參與者Lp(a)水平下降[28]。

5.2 ziltivekimab

ziltivekimab是一種新型的IL-6配體抑制劑，IL-6作為一種血管危險炎癥生物標志物，可參與宿主防御、免疫細胞調節、細胞增殖和分化等，相關研究[29]表明其與動脈粥樣硬化、血栓及動脈瘤的形成密切相關。ziltivekimab正是為治療動脈粥樣硬化疾病而開發的IL-6配體抑制劑，近日發布的RESCUE 2期臨床試驗[30]，結果顯示其可降低動脈粥樣硬化高危患者多種與炎癥和血栓形成相關的生物標志物水平，C反應蛋白水平可降低92%，同時降低Lp(a)。RESCUE 2期臨床試驗是一項隨機、雙盲、多中心試驗，共納入264例患者，264例患者隨機均分入ziltivekimab 7.5、15 和30 mg三個劑量組及安慰劑組，結果顯示，在合并中重度慢性腎臟病且C反應蛋白水平升高的高危ASCVD患者(高殘留動脈粥樣硬化風險和高殘留炎癥風險)中，分別應用ziltivekimab 7.5、15和 30 mg治療12周，中位高敏C反應蛋白水平分別降低77%、88%和92%，Lp(a)水平分別降低16%、20%及25%，且表現出良好耐受性和安全性。

5.3 pelacarsen

pelacarsen是RNA治療時代下的新型藥物，作為一種針對ApoA開發的肝細胞導向反義寡核苷酸，其設計被肝細胞高度和選擇性攝取，通過靶向肝LPA基因mRNA，與配體結合而減少ApoA的產生，以及同ApoB的組裝，從而降低Lp(a)濃度[31]。pelacarsen現已進入第三階段試驗，而既往的試驗中已取得令人滿意的結果。在第二階段隨機對照試驗中，對286例已有心血管疾病和基線Lp(a)>60 mg/dL的患者進行持續25～27周的研究，結果顯示所有治療組Lp(a)均明顯降低。與安慰劑組相比，服用pelacarsen每4周20 mg、每4周40 mg、每2周20 mg、每4周60 mg和每周20 mg，Lp(a)平均下降率分別為35%、56%、58%、72%和80%[32]。試驗表明，所有受試劑量均可顯著降低Lp(a)，而每周20 mg可使降幅最大達到80%，其療效呈劑量依賴性，可使98%的受試者達到Lp(a)<125 nmol/L(50 mg/dL)的適宜水平，且具有良好的安全性及耐受性。第三階段試驗從2020年開始正在進行，并計劃于2024年結束。

6 小結

Lp(a)作為一種遺傳相關的致動脈粥樣硬化危險因素，目前的研究已證實其與ASCVD的發生發展密切相關。雖然已有相關研究證實靶向有效干預降低Lp(a)可降低心血管事件的風險，但仍需大規模的臨床試驗證據來支持，而新的降脂藥物具有實現這一目標的潛力，如反義寡核苷酸pelacarsen，其已進入第三階段試驗，這也為將來的Lp(a)治療及研究帶來理論基礎和新的曙光。