改善2型糖尿病患者的不良心血管結局：GLP-1RA與SGLT-2i可聯合應用嗎？

王景如 劉素云

(河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是糖尿病患者死亡最常見的原因[1]。有研究指出高血糖可導致氧化應激、血管內皮受損和炎癥[1]，而胰島素抵抗又可使血糖升高、血管硬化、低密度脂蛋白水平升高，進而引起高血壓和脂代謝紊亂等[2]，糖尿病、高血壓、高血脂等CVD危險因素相互作用，大大增加了糖尿病患者不良心血管結局的風險[3]。已有研究[4]表明無心肌梗死病史的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者與有心肌梗死病史的非糖尿病患者患冠心病的風險相同，預防心血管并發癥是T2DM患者治療的一個關鍵目標。對T2DM采取降糖治療的同時，降低血壓、血脂及體重等CVD的危險因素可能使T2DM患者長期獲益[5]。有研究[5-6]證實鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor， SGLT-2i)與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist， GLP-1RA)可改善CVD的危險因素，其作用機制可能是互補或協同的，聯合應用兩種藥物或可改善T2DM患者的不良心血管結局。

1 機制

1.1 SGLT-2i對心血管的作用機制

SGLT-2是表達在腎近端小管的鈉-葡萄糖共轉運蛋白，對腎小管中90%的葡萄糖有重吸收作用，SGLT-2i可減少腎小管中鈉和葡萄糖的重吸收[7]，其隨后產生滲透性利尿作用可減少血漿容量，從而減輕心臟前負荷[8-9]。除以上機制外，SGLT-2i還可通過降低血壓、改善血管內皮功能和血管硬化達到減輕心臟負荷的作用。已有試驗[10-12]證明SGLT-2i能降低T2DM患者的夜間血壓，減少患者因心力衰竭(heart failure， HF)而造成的再入院，降低心血管原因導致的死亡和全因死亡的發生率。

SGLT-2i可促進酮體(主要是β羥丁酸)的生成[13-14]。酮體是心臟的“超級燃料”，糖尿病和HF患者的心臟對葡萄糖氧化或攝取的能力受損時，酮體或支鏈氨基酸可成為替代能源為心肌供能[14]，心臟對其的利用優先于脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，該作用可在線粒體水平上提高心肌把氧耗轉化為工作效率的能力[13]，從而為衰竭的心肌提供能量，保護心功能。此外，有研究[15]發現恩格列凈還可減弱轉化生長因子-β1誘導的成纖維細胞的激活，并減少細胞外基質的重塑，而心臟成纖維細胞是影響HF的因素之一。

1.2 GLP-1RA對心血管的作用機制

GLP-1是一種攝入食物后從回腸遠端和結腸釋放的肽激素，在給予GLP-1RA后，可通過減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，從而增加胰腺β細胞的葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖[16]，并能改善血脂、降低血壓和減輕體重[17]。有實驗[18]顯示將利拉魯肽和司美格魯肽應用于構建的動脈粥樣硬化模型的小鼠中能減小動脈粥樣硬化斑塊面積，此作用獨立于血糖、體重及膽固醇濃度的降低，與氧化應激一起減少了動脈硬化斑塊的形成。在該實驗中還發現司美格魯肽能減少較瘦小鼠模型的急性炎癥系統的激活，這說明GLP-1RA減少動脈粥樣硬化的作用可能是通過炎癥介導的。

有meta分析[19]顯示，在T2DM患者中應用GLP-1RA可降低因CVD造成的卒中、死亡等總體事件的發生率及腎臟疾病復合終點(大量蛋白尿、腎功能惡化、終末期腎病、腎臟原因導致的死亡)的發生率，且有試驗[19-21]顯示在T2DM患者中應用GLP-1RA極大減少了心肌梗死事件的發生，其可能通過預防冠狀動脈閉塞、對心肌血管的影響及減少炎癥等發揮作用，而SGLT-2i對HF的影響則主要通過即時利尿和血流動力學作用，兩類藥物以不同的機制降低患者糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)值、減輕體重、降低血壓及CVD風險，這為兩類降糖藥物在T2DM患者中的聯合應用取得更大的心血管獲益提供了可能性。

2 兩藥聯用降低CVD風險的可能性

一項艾塞那肽聯合達格列凈對比艾塞那肽或達格列凈單藥治療對T2DM患者的有效性和安全性的臨床試驗(DURATION-8)[22]發現，艾塞那肽聯合達格列凈組與單藥治療組相比體重明顯降低，HbA1c為8%～9%的患者比HbA1c>9%的患者體重降低更為明顯，且在28周之后有持續降低的趨勢，而單藥治療組則趨于平穩。此外還發現雖然對于血脂濃度的降低在組間比較時并無統計學意義，但觀察到達格列凈單藥治療組的輕微膽固醇增加的現象在聯合治療組減輕，這證明了兩類藥物在T2DM患者中聯合應用降低CVD風險的可能性。

在另一項臨床試驗AWARD-10[23]中同樣得到了相似的結論，與前者不同，該試驗評估的是在T2DM患者中SGLT-2i與不同劑量的GLP-1RA類藥物聯合應用的療效，即杜拉魯肽1.5和0.75 mg與SGLT-2i在未完全控制的T2DM患者中聯合應用24周的有效性與安全性。試驗觀察到1.5與0.75 mg的利拉魯肽相比在改善心血管風險參數方面效果更加明顯。接受1.5 mg利拉魯肽治療的患者基線體重、空腹血糖及收縮壓(systolic blood pressure， SBP)下降，實現HbA1c<7.0%且體重下降≥5%而未有癥狀性低血糖的人數均優于安慰劑組和0.75 mg治療組。此外還有研究(SUSTAIN-9)[24]發現，司美格魯肽與SGLT-2i聯合應用可明顯降低T2DM患者的總膽固醇平均值、低密度脂蛋白濃度和甘油三酯濃度，但高密度脂蛋白濃度改變無明顯組間差異。與SUSTAIN-9相比，AWARD-10試驗中患者的體重下降較少，考慮可能的原因是在試驗開始人群納入時，患者服用SGLT-2i的時間不夠，雖然兩個試驗均要求患者納入研究前服用至少90 d的SGLT-2i，但在AWARD-10試驗中僅11%的患者完成了上述要求。

以上臨床試驗研究的人群均排除了年齡較高的T2DM患者，對于在T2DM的老年患者中聯合應用SGLT-2i與GLP-1RA是否具有同樣的有效性及安全性尚未可知。在探究老年患者聯合應用兩類藥物的真實世界的研究[25]中納入了113例平均年齡(70.4±8.8)歲的糖尿病患者，進行了為期24周的觀察。研究顯示HbA1c基線值較高的患者HbA1c和體重改善更明顯，SBP的改變在較高與較低的HbA1c基線值中相似，并且患者HbA1c與體重的下降在兩類藥物同時應用的治療組中表現更加顯著，SBP則在優先應用了GLP-1RA的組中改善更明顯。但由于此研究納入的樣本量較小，該結論尚需大樣本、多中心的臨床研究進一步證實。

另外在以上研究[22-25]中觀察到聯合應用兩類藥物時最常發生的不良反應為消化系統的功能紊亂，其中惡心、腹瀉、嘔吐最為常見，但大多癥狀輕微，持續時間較短，低血糖事件發生較少，這表明兩類藥物聯合應用具有一定的安全性。

心外膜脂肪是心血管的危險因素之一，其覆蓋在心臟表面，包圍冠狀動脈，可分泌激素，釋放促炎因子和致動脈粥樣硬化的細胞因子，與動脈粥樣硬化的發展和冠狀動脈病變的嚴重程度密切相關[26-27]，減少心外膜脂肪有助于預防冠心病，而SGLT-2i 與GLP-1RA均被證實有減少心外膜脂肪的作用[28-29]，另有一些短期臨床試驗[30-31]觀察到兩種藥物的聯合應用可以減輕氧化應激，減少內臟脂肪，降低炎癥因子水平而不增加不良反應風險。目前已有少量病例報道[32]在腎小球濾過率<30 mL/min的患者中聯合應用兩種藥物仍具有安全性，并可延緩進展為終末期腎病的時間，降低死于腎臟疾病或CVD的風險，雖已有試驗大都觀察時間較短，聯合應用的長期結局及安全性仍需試驗觀察，但這無疑是一個非常重要的發現，為臨床上兩類藥物聯合應用降低T2DM患者不良心血管事件的發生風險提供了依據。

3 總結與展望

SGLT-2i及GLP-1RA是近年來研究的有效的降糖藥物，二者除了有效的降糖作用外，還可減少T2DM患者不良心血管事件，降低患者發生動脈硬化的風險。以上研究證明兩種降糖藥物在T2DM患者中的聯合應用可降低其體重、SBP、血糖、甘油三酯和低密度脂蛋白水平等，且對腎功能受損的患者應用仍具有安全性，從而使T2DM患者在心血管結局上獲益，但目前尚缺乏對糖尿病患者心血管結局直接影響的研究證據，且研究顯示與SGLT-2i聯用時，不同的GLP-1RA藥物、劑量及二者聯合治療的順序對降低CVD危險因素的效果也有所差異，故在未來的研究中仍需探索最佳的聯合治療方案，以期在發揮最佳療效的同時將患者的不良反應降到最低。