阿加曲班聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦卒中的臨床效果 及機(jī)制研究

顧正華，胡 迪，徐德洋，曹月洲

（1.南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 211800；2.江蘇省人民醫(yī)院介入科，江蘇南京 210029）

急性腦卒中是腦血管常見病，致殘率和致死率較高[1]。溶栓治療在急性腦卒中治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可有效激活纖溶酶原，并破壞血凝塊的完整性，得到臨床一致認(rèn)可[2]。口服藥物治療是溶栓治療重要的輔助治療方法，神經(jīng)節(jié)苷脂可激活Na+-K+-ATP+酶，調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦組織功能恢復(fù)[3]。阿加曲班屬低分子左旋精氨酸衍生物，既往研究顯示，阿加曲班具有較強(qiáng)的凝血酶抑制作用，有助于改善血管內(nèi)皮功能障礙[4]。另外，替羅非班屬新型抗血小板藥，有助于減少腦卒中患者神經(jīng)缺損癥狀?；诖?，本研究分析阿加曲班和替羅非班應(yīng)用于急性腦卒中的臨床效果，并探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年2月南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院收治的80例急性腦卒中患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（42例，行阿加曲班聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療）和對(duì)照組（38例，行替羅非班聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療）。觀察組患者中男性25例，女性17例；年齡24～72歲，平均年齡（47.39±16.28）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～14 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（8.84±3.29）h；合并癥：高血壓27例，糖尿病16例。對(duì)照組患者中男性22例，女性16例；年齡26～70歲，平均年齡（48.52±15.08）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～13 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（8.60±3.45）h；合并癥：高血壓20例，糖尿病14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國急性缺血性腦卒中中西醫(yī)急診診治專家共識(shí)》[5]中急性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③臨床資料完整；④頭顱CT顯示無顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病或肝腎功能不全者；②妊娠或哺乳期患者；③合并惡性腫瘤或既往有精神病史者；④對(duì)本研究治療藥物過敏或治療不能耐受者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受溶栓治療，采用重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）（廣州銘康生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20150001，規(guī)格：16 mg/支）0.9 mg/kg進(jìn)行溶栓，其中10%經(jīng)靜脈推注，其余采用微量泵持續(xù)靜脈推注，60 min內(nèi)推注完畢。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用阿加曲班（江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203170，規(guī)格：20 mL∶10 mg）和神經(jīng)節(jié)苷脂（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093980，規(guī)格：2 mL∶0 mg）治療。治療第1～2天，將60 mg阿加曲班溶于500 mL生理鹽水中靜脈泵入，持續(xù)48 h。第3～7 天，將10 mg阿加曲班溶入100 mL生理鹽水中靜脈泵入，3 h/次，早、晚各1次。將40 mg神經(jīng)節(jié)苷酯加入100 mL生理鹽水中行靜脈滴注，1次/d。對(duì)照組患者行替羅非班（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173030，規(guī)格：100 mL∶5 mg）聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療。患者于入院當(dāng)天靜脈推注替羅非班持續(xù)泵入0.4 μg/（kg·min），共15 min，之后調(diào)整為持續(xù)泵入0.1 μg/（kg·min），治療2 d。神經(jīng)節(jié)苷脂用法同觀察組。兩組患者均治療1周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。在治療1周后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)價(jià)療效[6]。顯效：治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低≥46%；有效：18%≤治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低＜46%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者不良反應(yīng)和預(yù)后情況。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、牙齦出血、頭疼。采用改良Rankin評(píng)分量表（mRS）評(píng)估記錄患者預(yù)后，以mRS＞2分為預(yù)后不良[7]。③比較兩組患者炎癥因子水平。分別在治療前和治療后抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，采用離心機(jī)（湖南赫西儀器裝備有限公司，湘長械備20150175號(hào)，型號(hào)：TDZ6-WS）以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④比較兩組患者凝血因子水平。采用全自動(dòng)血凝儀（德國美創(chuàng)公司，國械注進(jìn)20172401044號(hào)，型號(hào)：Coatron1800）檢測(cè)患者凝血功能指標(biāo)，包括D-二聚體（D-D）和凝血酶時(shí)間（TT），計(jì)算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：凝血酶原時(shí)間與正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間之比的ISI次方（ISI:國際敏感度指數(shù)）。⑤比較兩組患者血清髓鞘堿性蛋白（MBP）和心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）水平。檢測(cè)方法同炎癥因子檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)和預(yù)后情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及不良預(yù)后發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)和預(yù)后情況比較 [例(%)]

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較

表3 兩組患者炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L) TNF-α(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 60.32±12.45 26.09±7.85* 45.13±6.80 29.42±5.85* 1.86±0.52 0.94±0.33*對(duì)照組 38 58.79±10.92 32.15±9.03* 47.52±7.17 35.43±8.32* 1.89±0.48 1.25±0.29*t值 0.582 3.211 1.530 3.765 0.267 4.443 P值 0.563 0.002 0.130 0.013 0.790 0.006

2.4 兩組患者凝血因子水平比較 治療后兩組患者D-D水平顯著低于治療前，TT和INR水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組D-D水平顯著低于對(duì)照組，TT和INR水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者凝血因子水平比較

表4 兩組患者凝血因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。D-D：D-二聚體；TT：凝血酶時(shí)間；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

組別 例數(shù) D-D(ng/mL) TT(s) INR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 647.54±90.24 468.75±82.16* 13.86±2.78 28.17±6.96* 1.02±0.32 1.28±0.27*對(duì)照組 38 651.01±86.33 508.11±69.75* 14.14±3.02 19.60±7.20* 0.98±0.28 1.03±0.22*t值 0.175 2.297 0.432 5.410 0.592 4.511 P值 0.861 0.024 0.667 0.007 0.555 0.002

2.5 兩組患者M(jìn)BP和H-FABP水平比較 治療后兩組患者血清MBP和H-FABP水平顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者M(jìn)BP和H-FABP水平比較

表5 兩組患者M(jìn)BP和H-FABP水平比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。MBP：髓鞘堿性蛋白；H-FABP：心型脂肪酸結(jié)合蛋白。

組別 例數(shù) MBP(ng/mL) H-FABP(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 42 5.92±1.18 2.82±0.74* 44.67±10.28 20.15±4.83*對(duì)照組 38 5.86±1.23 3.26±0.90* 45.09±8.98 28.08±5.52*t值 0.223 2.397 0.194 6.853 P值 0.824 0.019 0.847 0.004

3 討論

急性腦卒中病情進(jìn)展迅速，早期溶栓治療在降低病死率中起重要作用，但溶栓治療存在嚴(yán)格的時(shí)間窗，而部分患者因就醫(yī)不及時(shí)而錯(cuò)失最佳治療時(shí)間，降低了早期溶栓的效果。因此，聯(lián)合治療對(duì)降低致殘率和改善患者預(yù)后尤為重要。神經(jīng)節(jié)苷脂是目前臨床常用的神經(jīng)系統(tǒng)功能修復(fù)藥，基礎(chǔ)研究證實(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)大腦離子通道具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而減輕興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用[8]。因此，本研究將神經(jīng)節(jié)苷脂作為基礎(chǔ)治療藥物展開研究。

凝血障礙是急性腦卒中重要的發(fā)病機(jī)制，阿加曲班和替羅非班均是新型抗凝藥，替羅非班可通過GPⅡb/Ⅲa受體，發(fā)揮抗血小板聚集作用。而阿加曲班對(duì)內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)的共同通路均具有靶向抑制作用，阻斷不溶性纖維蛋白的合成，抑制凝血酶[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者D-D水平低于對(duì)照組，而TT和INR水平高于對(duì)照組，提示阿加曲班的抗凝作用更為顯著，這可能是其治療效果優(yōu)于對(duì)照組的原因之一。另外，炎癥反應(yīng)參與急性腦卒中的發(fā)生發(fā)展，炎癥介質(zhì)的釋放可擴(kuò)大梗死范圍并損害神經(jīng)細(xì)胞[10]。本研究顯示，治療后觀察組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均低于對(duì)照組。這提示阿加曲班可減少炎癥因子分泌，這對(duì)于減輕炎性損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮組織及降低遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞凋亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。谷聚賢等[11]也認(rèn)為阿加曲班可抑制炎癥細(xì)胞的激活，與本研究結(jié)果一致。此外，H-FABP和MBP是急性腦卒中重要的神經(jīng)功能損傷標(biāo)記物。H-FABP可與不飽和脂肪酸結(jié)合，參與神經(jīng)突觸的形成，并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸濃度。而MBP則在維持神經(jīng)細(xì)胞髓鞘結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用[12]。一旦發(fā)生急性腦卒中，血腦屏障被破壞，H-FABP和MPB大量入血，使血清MBP和H-FABP水平短時(shí)間內(nèi)迅速上升。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清MBP和H-FABP水平顯著低于對(duì)照組，提示阿加曲班有助于保護(hù)腦神經(jīng)功能，能使患者獲得更好預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)和不良預(yù)后發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明阿加曲班安全性不差。

綜上，阿加曲班聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦卒中效果顯著，這可能與阿加曲班抗炎、抗凝及保護(hù)神經(jīng)組織的作用更好有關(guān)。