血清Cys-C、α1-MG 聯(lián)合檢測(cè)在早期肝腎綜合征診斷中的意義

葉 亮，李運(yùn)澤，彭繼承，龍 穎，屈茵萍，蔡懷陽(yáng)

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 柳州 545000）

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome）是有效血容量不足導(dǎo)致腎功損害的一組臨床綜合征[1]。而腎功能損傷是肝硬化腹水最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是影響肝硬化腹水轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要原因。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)肝腎綜合征是否為肝硬化腹水腎損害的早期病變尚無(wú)明確定論，肝腎綜合征的診斷主要依賴(lài)于血肌酐（serum creatinine，Scr），但既往研究表明[2-4]，以肝硬化腹水合并Scr 升高作為診斷肝腎綜合征的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法早期預(yù)測(cè)肝腎綜合征并及時(shí)作出治療。因此，尋找新的標(biāo)記物來(lái)早期診斷肝腎綜合征尤為重要，對(duì)患者預(yù)后的判斷及治療同樣具有十分重要的意義[5]。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）及α1-MG 是目前研究較多的腎損傷指標(biāo)物[6]。本研究主要探討Cys-C、α1-MG 在肝腎綜合征的診斷價(jià)值，以期為早期診斷肝腎綜合征提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年3 月-2021 年5 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院收治的肝硬化失代償患者40 例設(shè)為肝硬化失代償組，肝腎綜合征患者40 例設(shè)為肝腎綜合征組。肝硬化失代償組男30 例，女10 例；年齡34～75 歲，平均年齡（52.5±9.4）歲；病程6 個(gè)月～5 年8 個(gè)月，平均病程（49.12±5.32）個(gè)月。肝腎綜合征組男30 例，女10 例；年齡34～86 歲，平均年齡（54.05±12.8）歲；病程8 個(gè)月～6 年1 個(gè)月，平均病程（52.68±6.79）個(gè)月；兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝硬化失代償、肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹水、肝細(xì)胞癌、繼發(fā)性腎功能損害者；服用利尿劑、β 受體阻滯及其他影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)的藥物。

1.3 方法

1.3.1 儀器及材料 α1-MG、Gys-C 采用美國(guó)Beckman 公司Array360 全自動(dòng)特定蛋白分析儀，所用試劑為該公司配套試劑。

1.3.2 操作方法 于入院次日抽取空腹靜脈血5 ml，使用普通促凝管保存，運(yùn)用羅氏全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Cys-C 并記錄數(shù)值，Array360 全自動(dòng)特定蛋白分析儀測(cè)定α1-MG 并記錄數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用MedCalc v19.6.4 統(tǒng)計(jì)軟件評(píng)價(jià)各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)對(duì)肝腎綜合征的早期診斷價(jià)值，計(jì)算ROC 曲線下面積AUC、敏感性、特異度、約登指數(shù)（YI）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）、陽(yáng)性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR），以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Cys-C、α1-MG 比較 肝腎綜合征組Cys-C、α1-MG 水平高于肝硬化失代償組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組Cys-C、α1-MG 比較（±s，mg/L）

表1 兩組Cys-C、α1-MG 比較（±s，mg/L）

2.2 Cys-C、α1-MG 診斷肝腎綜合征的ROC 分析以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，ROC 曲線分析顯示，Cys-C+α1-MG 診斷肝腎綜合征的AUC 高于單獨(dú)Cys-C、α1-MG 診斷，見(jiàn)表2、圖1。

表2 Cys-C、α1-MG 診斷肝腎綜合征的ROC 分析

圖1 Cys-C、α1-MG 單獨(dú)及聯(lián)合診斷肝腎綜合征的ROC圖

2.3 Cys-C、α1-MG 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度 Cys-C+α1-MG 聯(lián)合診斷肝腎綜合征的敏感性及陰性預(yù)測(cè)值高于單獨(dú)Cys-C、α1-MG診斷，見(jiàn)表3。

表3 Cys-C、α1-MG 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度比較

3 討論

肝腎綜合征對(duì)治療的反應(yīng)較差，如擴(kuò)容治療，即使使用特利加壓素聯(lián)合人白蛋白及血液透析治療，也無(wú)法很好的改善患者預(yù)后[7-9]。而肝移植雖可治愈肝腎綜合征，但其費(fèi)用高、肝源不足，且移植遠(yuǎn)期效果不佳，無(wú)法作為臨床上常規(guī)的治療手段[10，11]。不僅如此，與無(wú)肝腎綜合征的移植患者對(duì)比，合并肝腎綜合征患者術(shù)后存生存率較低，且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也更高[12]。因此，肝腎綜合征的早期診斷尤為重要。Cys-C在所有細(xì)胞核的細(xì)胞中產(chǎn)生，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，分子量低且為堿性非糖化蛋白質(zhì)，無(wú)任何組織特異性，其血液濃度不受性別、年齡、炎癥狀態(tài)等外在因素干擾，且Cys-C 不與血漿蛋白結(jié)合，循環(huán)中僅被腎小球過(guò)濾清除，因此被當(dāng)作腎功能受損的早期敏感性指標(biāo)之一[13，14]。α1-MG 是一種低分子量蛋白質(zhì)，由淋巴細(xì)胞和肝臟產(chǎn)生，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，并被腎小管上皮重吸收分解，因此其可反映腎小球?yàn)V過(guò)功能損害，是判斷腎小管功能障礙的敏感指標(biāo)[15，16]。

本研究結(jié)果顯示，肝腎綜合征組Cys-C、α1-MG水平高于肝硬化失代償組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），考慮肝硬化失代償期在無(wú)腹水情況下無(wú)腎功能損傷，而在出現(xiàn)腹水后出現(xiàn)腎小管功能損傷，因此肝腎綜合征患者血液中Cys-C、α1-MG 升高，可早期反映肝腎綜合征，與既往研究基本相符[17，18]。對(duì)Cys-C、α1-MG 兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行ROC 曲線分析顯示，Cys-C、α1-MG 診斷肝腎綜合征的AUC 分別為0.721、0.730，表明Cys-C、α1-MG 對(duì)肝腎綜合征具有診斷價(jià)值。除此之外，Cys-C、α1-MG 在慢性腎小球腎炎同樣具有較好的診斷價(jià)值[19，20]。研究證實(shí)[21，22]，Cys-C水平在肝腎綜合征早期升高較血肌酐異常早，而在肝腎綜合征恢復(fù)期，其水平降低亦早于血肌酐，表明Cys-C 不僅可作為肝腎綜合征的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)，也可作為肝腎綜合征治療有效的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究為提高對(duì)肝腎綜合征診斷的敏感性及特異度，建立了Cys-C、α1-MG 聯(lián)合檢測(cè)的診斷模型并計(jì)算出不同聯(lián)合指標(biāo)的AUC，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)Cys-C、α1-MG聯(lián)合診斷模型的AUC 為0.858，具有較高敏感性（90.24%）、特異度（70.00%）。因此，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型在診斷肝腎綜合征更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，Cys-C、α1-MG 聯(lián)合診斷肝腎綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單一指標(biāo)，可作為肝腎綜合征早期診斷的重要指標(biāo)之一。然而本研究存在不足之處，如納入樣本量較少且為單中心研究，存在樣本選擇性偏倚，可能對(duì)結(jié)果的可靠性有影響，因此需要大樣本、跨地區(qū)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這一結(jié)果。