中性粒細胞/淋巴細胞比值在三陰性乳腺癌新輔助化療中的預測價值

孫 倩

（深圳市人民醫院甲乳外科，廣東深圳 518020）

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%[1]。TNBC具有轉移率高、死亡率高、預后差和復發率高的特點，已成為近年來乳腺癌研究和關注的焦點。TNBC患者不能從針對乳腺癌的內分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益，化療是TNBC全身治療的唯一選擇[2]。新輔助化療（NAC）可提高手術的可行性，同時降低術后復發率[3]。聯合應用蒽環類抗生素和紫杉烷類目前是用于高危患者的標準治療[4]。TNBC患者NAC的療效各不相同，準確的預后預測方法不但有助于評估治療效果，而且有助于減少不當治療所造成的不良反應。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）已被發現與卵巢癌、肺癌、腸癌、乳腺癌等多種實體瘤患者的化療敏感性和預后有關[5]。本研究對2007年1月至2013年12月在深圳市人民醫院均由病理學或細胞學確診的57例TNBC患者進行回顧性研究，旨在探討NLR對TNBC患者NAC的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月至2013年12月深圳市人民醫院均由病理學或細胞學確診的57例TNBC患者。所有患者均為女性，年齡42～80歲，平均年齡（65.85±5.84）歲；絕經22例，未絕經35例；組織類型：浸潤性導管癌43例，其他類型14例。本研究經深圳市人民醫院倫理委員會批準。納入標準：①經空芯針活檢穿刺確診為乳腺癌；②既往未接受過手術、化療、放療等抗腫瘤治療。排除標準：①自身免疫系統疾病或活動性感染者；②復發或轉移性乳腺癌；③合并其他惡性腫瘤、血液系統疾者。

1.2 分析方法 57例患者經CT、超聲、骨顯像（鉬靶）等系統影像學檢查、TNM惡性腫瘤分級（UICC第6版）[6]為ⅡA或ⅢA。確定這57例患者接受NAC方案，即4個周期的EC（表柔比星100 mg/m2，環磷酰胺600 mg/m2），1次/3周，序貫12個周期的P（紫杉醇80 mg/m2）/周，NAC后行根治性手術。環磷酰胺聯合蒽環方案：第1 d，環磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21 d為1個治療周期，共4～6個周期?；蜃仙碱惵摵陷飙h方案：第1 d，表柔比星75 mg/m2；第2 d，紫杉醇175 mg/m2，每21 d為1個治療周期，共4～6個周期。

免疫組織化學檢查方法：所有乳腺癌患者在新輔助化療前行原發灶空心針穿刺活檢，確診為乳腺癌。獲得的組織經免疫組織化學法檢測，確定腫瘤的ER、PR、HER2、細胞增殖相關抗原（Ki-67）表達情況。乳腺組織標本均采用40%甲醛溶液固定、石蠟包埋，按照標準的程序完成免疫組化染色和分析。根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST）[7]評價治療性抗腫瘤效果。

1.3 觀察指標 ①比較不同臨床病理特征患者的NLA。在進行NAC前，診斷時采集外周血，采血當日無發熱等臨床感染征象。NLR=中性粒細胞絕對計數/絕對淋巴細胞計數。根據亞洲乳腺癌人群研究所報道的臨界值，以NLR值3.0作為臨界值，分組為高NLR（＜3.0）和低NLR（≥3.0）[8]。記錄腫瘤的臨床病理特征，包括：腫瘤大小、細胞增殖相關抗原（Ki-67）占比、組織學分級、術中淋巴結轉移情況、病理類型及復發轉移情況。②NLR與TNBC患者NAC及根治術后的預后關系。所有患者均門診隨訪至2018年6月31日，隨訪形式主要為門診復查或電話訪問?？偵鏁r間（OS）：從NAC的第1 d開始至因任何原因引起的死亡或末次隨訪的時間。無病生存時間（DFS）定義為無局部復發和遠處轉移的時間。

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0版統計學軟件進行數據分析。計數資料使用[例（%）]表示，采用χ2檢驗（或Fisher確切概率法）檢驗；采用Kaplan-Meier法估算OS和DFS，并用對數秩檢驗對各組間的結果進行比較。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較 所有患者中NLR在0.6～11.9，平均NLR為（2.25±0.67）。低NLR患者為36人，占63.2%，高NLR為21人，占36.8%。表1結果表明，低NLR的TNBC患者有較高的Ki-67指數，更容易獲得病理完全緩解（PCR），差異均有統計學意義（均P＜0.05），而不同的年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移、病理類型、是否絕經的在不同的NLR分組之間比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較（%）

2.2 NLR與TNBC患者NAC及根治術后的預后關系Kaplan-Meier生存分析結果顯示，不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統計學意義（P＞0.05），但是達到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更長，見圖1、圖2。

圖1 不同NLR與57例TNBC患者NAC術后的預后關系

圖2 不同NLR與19例達到PCR的TNBC患者NAC術后的預后關系

3 討論

NLR為免疫系統的重要評價之一，可在一定程度上反映機體炎癥反應狀態。中性粒細胞促進腫瘤細胞增殖、血管生成和遠處轉移，而淋巴細胞在腫瘤免疫反應中起核心作用。國內外研究結果表明， NLR與TNBC乳腺癌患者的預后之間存在相關性[5]。

NAC可以提高患者遠期療效和生存率，已成為局部晚期乳腺癌首選的治療方式。近年來研究發現，腫瘤浸潤淋巴細胞和PD1、PDL1、CTLA4等免疫標記物的表達與TNBC中NAC是否達到PCR有關[9]。PCR是目前評價NAC療效的公認的指標。NAC相關的臨床試驗結果表明，TNBC比其他亞型乳腺癌對NAC更敏感[10]，可獲得更高的PCR率。本研究發現，PCR與NLR顯著相關，與高NLR組相比，低NLR組有較高的PCR率。可能因為NLR在淋巴細胞活性較高的腫瘤亞型（如TNBC）中相對較低，化療可能會進一步激活低NLR患者的免疫應答，從而加速抗腫瘤作用[11]。

近年來，分子標志物在乳腺癌NAC中的預測作用逐漸被人們所認識。TNBC的Ki-67多呈高表達水平，較高的增值活性可能預示著腫瘤對化療敏感。在TNBC中，增殖標記Ki-67被認為是NAC的PCR的預測生物標記物[12]。本研究結果發現，低NLR組有較高的Ki-67指數。同時多因素Cox回歸分析結果也發現，低NLR的TNBC患者NAC后的復發轉移情況較好。以上結果表明，低NLR可能是TNBC患者的一個有用的代謝性指標，在需要NAC的TNBC患者中測定NLR，可以為預測治療的效果提供有效可靠的依據。

NLR的臨床可操作強，容易測量，無需任何特殊設備或侵入性采集。因此，有必要進行多中心的前瞻性研究，進一步證實TNBC患者施行NAC后的預后與NLR之間的相關性。

既往的研究發現，術前外周血NLR作為全身炎癥指標，可作為多種實體腫瘤預后的預測因子。術前NLR值與化療后療效的結果表明，不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統計學意義，但達到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更長。這與Asano等[8]的研究結論一致。這可能與NLR升高反映了促進腫瘤侵襲和轉移的中性粒細胞增多，抑制腫瘤細胞增殖和遷移具有保護作用的淋巴細胞減少，患者體內炎癥反應增強，從而使患者預后不佳。

綜上所述，NLR對于施行NAC的TNBC患者的術后療效有重要的提示作用，以及有較好的患者預后預測價值。