肝豆狀核變性合并脾功能亢進患者脾切除臨床觀察

王振 ，馮輝 ，于慶生 ，潘晉方 ，沈毅 ，彭輝

1 安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外科，合肥 230031；2 安徽中醫藥科學院外科研究所

肝豆狀核變性（HLD）又稱Wilson 病，其發病年齡在 5～35 歲，我國發病率約為 5.87/100 000［1-2］。HLD 是一種遺傳性銅代謝異常疾病，銅代謝缺陷導致游離銅在全身多個臟器積累，肝臟是銅代謝的主要器官，肝臟損害和纖維化通常是HLD 最早和最常見的表現，并最終致肝硬化、門靜脈高壓，隨后出現脾腫大、脾功能亢進（簡稱脾亢），引起全血細胞減少［3］。HLD 患者需長期驅銅治療，而臨床上驅銅一線藥物二巰基丁二酸鈉、青霉胺等均可引起骨髓抑制的不良反應，而白細胞、血小板下降常導致免疫力低下，易引起感染和自發性出血的風險［4］。因此，當HLD 病情發展到門靜脈高壓和脾亢階段，為確?；颊呃^續驅銅，行脾切除往往是必須的。我們的前期研究對HLD 脾切除的療效和并發癥進行觀察，積累了初步經驗［5-6］，但尚缺乏規范的隨機對照研究。臨床上肝硬化、脾亢常見于乙性病毒性肝炎，故本研究將HLD 肝硬化合并脾亢與乙型病毒性肝炎（HBV）肝硬化合并脾亢行脾切除進行對照研究，評價脾切除的效益和風險，為臨床上HLD 肝硬化合并脾亢行脾切除手術治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月—2019年12月安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外科收治的100 例肝硬化合并脾亢并行脾切除患者，納入標準：①HLD的診斷參照第8 屆國際會議發布的HLD 診斷標準［7］，乙型病毒性肝炎肝硬化的診斷參照乙肝肝硬化診療規范專家共識 2014［8］；②年齡＞18 周歲；③根據彩色超聲、血液學、骨髓細胞學檢查診斷為中重度脾 亢 ，WBC＜3.0×109/L，PLT＜70×109/L；④ Child-Pugh 分級A、B 級；⑤無消化道出血史；⑥患者同意接受手術治療。排除標準：①合并急性消化道出血行急診手術；②合并血液系統疾??；③既往曾行門體分流術、斷流術者；④合并門靜脈血栓形成；⑤存在嚴重心腦、肺、肝腎功能障礙等手術禁忌證。共納入HLD 肝硬化合并脾亢患者50 例（HLD 組）、HBV 肝硬化合并脾亢患者 50 例（HBV）。HLD 組男 23 例、女 27 例，年齡 36～63（46.88 ± 5.51）歲，Child 分級A 級 22 例、B 級 28 例；脾亢程度中度 17 例、重度 33例；HBV 組男 32 例、女 18 例，年齡 30～69（49.94 ±10.01）歲，Child分級A級20例、B級30例，脾亢程度中度21 例、重度29 例。兩組性別、年齡、Child-Pugh分級、脾亢程度比較差異均無統計學意義，具有可比性。本研究通過安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會倫理審查，患者術前均充分溝通并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 術前準備 兩組術前均給予護肝、營養支持、改善凝血功能治療，術前1 周肌內注射維生素K1，酌情應用血漿。對術前準備后凝血功能仍未接近正常者，術前30 min 給予凝血酶原復合物300～500 U靜脈滴注。HLD 組術前行驅銅治療6個療程，6 d為一個療程。

1.2.2 手術步驟 兩組手術由同一組醫師完成，均采用氣管插管靜吸復合麻醉，行開放性精準脾切除術。左側經腹直肌切口，分離胃結腸韌帶至胃脾韌帶，顯露、結扎脾動脈，脾血自體回輸，脾臟拖出至切口外，必要時進一步游離脾周相關韌帶。逐一結扎脾上下極2～3 級血管，分離保護胰腺尾部，切除脾臟。漿膜化縫合創面、止血。脾窩置引流管，逐層關腹。

1.2.3 術后處理 術后常規給予預防感染、護肝、營養支持等治療。對發生腹腔出血者，密切監測腹腔引流量、性質和生命體征，當引流血性液體＞50 mL/h、血紅蛋白＜70 g/L 伴休克，或內科治療無效時行開腹手術；對發生胰漏者，繼續留置引流管和監測引流液淀粉酶，通常不作特殊處理，直至引流液淀粉酶正常并拔除引流管；對發生門靜脈系統血栓（PVST）者，當有PVST 形成的高危因素時采用低分子肝素預防性抗凝，當PVST 形成時采用低分子肝素聯合尿激酶溶栓治療。

1.3 療效與風險評價指標

1.3.1 生命體征 ①手術時間：從麻醉開始至切口縫合完成時間。②術中出血量和術后引流量。③術中生命體征：手術開始時（T1）、手術60 min 時（T2）、手術結束時（T3）的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SPO2）。

1.3.2 血常規指標 分別于手術前1天及手術后第1、7、14 天采集患者空腹靜脈血4 mL，使用全自動血細胞分析儀（日本Sysmex 公司）檢測白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）和血紅蛋白（Hb）。

1.3.3 血清肝功能指標 分別于手術前1 天及手術后第1、7、14天采集患者空腹靜脈血4 mL，使用全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）和白蛋白（ALB）。

1.3.4 術后并發癥和病死率 術后并發癥包括腹腔出血（術后血紅蛋白較術前下降20 g/L以上，結合引流管顏色和臨床表現，經彩超和CT 證實）、胰漏（引流液淀粉酶測定高于血淀粉酶上限3 倍）、門靜脈系統血栓（于術前及術后第7、14、21 天采用數字彩色超聲波診斷儀監測）、切口并發癥（包括切口感染、出血和裂開）、肺部感染（體溫＞37.5 ℃，白細胞＞10×109/L，中性粒細胞＞90%，肺部影像學或CT 表現與感染相符）和泌尿系感染，按照Clavien-Dino 并發癥分級系統對并發癥進行分級。病死率以手術至出院死亡的病例數除以總例數來計算。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗法進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據比較采用重復測量方差分析，各組治療前后比較采用配對樣本t檢驗。若數據不滿足正態分布，采用非參數檢驗；計數資料以例數、表示，無序分類資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術中生命體征比較 HLD 組手術時間為（108.48 ± 17.82）min，術中出血量為（156.00 ±135.01）mL，術后引流量為（97.94 ± 76.50）mL；HBV 組 分別 為（104.92 ± 15.33）min、（140.30 ±95.62）mL、（91.08 ± 46.12）mL。兩組手術時間、術中出血量和術后引流量比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組術中不同時間點MAP、HR、SPO2比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組術中生命體征比較（）

表1 兩組術中生命體征比較（）

組別HLD組n MAP（mmHg）HR（次/分）SPO2（%）50 T1 T2 T3 87.98±12.01 87.90±10.59 84.94±9.84 83.02±7.48 81.56±9.14 83.80±7.43 98.52±0.99 98.40±0.90 98.38±0.83 HBV組50 T1 T2 T3 90.10±11.05 88.84±12.26 88.74±11.68 80.56±8.62 81.38±9.03 81.62±8.36 98.46±0.99 98.36±1.08 98.42±1.20

2.2 兩組手術前后血常規比較 兩組術后WBC 均較術前升高，術后第1天達到最高點，術后第7、14天逐漸下降至正常范圍（P均＜0.05）；兩組術后RBC、Hb、PLT均高于術前，且術后第7、14天高于術后第1天，術后第14天高于第7天（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組手術前后血常規比較（）

表2 兩組手術前后血常規比較（）

注：與同組術前1天相比，*P＜0.05；與同組脾切除術后第1天相比，#P＜0.05；與同組脾切除術后第7天相比，△P＜0.05。

n WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hb（g/L）PLT（×109/L）組別HLD組術前1天術后第1天術后第7天術后第14天HBV組術前1天術后第1天術后第7天術后第14天50 2.29±0.85 17.39±6.09*9.68±2.94*#7.33±2.33*△3.36±0.58 3.83±0.75*4.14±0.69*#4.68±0.60*△107.72±18.07 113.60±20.19*119.84±17.41*#125.66±12.51*△38.28± 12.83 109.98± 46.20*296.74±149.54*#423.58±131.35*△50 2.50±0.84 15.96±4.39*8.45±3.84*#5.78±2.32*△3.34±0.35 3.79±0.60*4.05±0.76*#4.69±0.51*△109.86±16.32 118.48±17.45*123.52±14.62*#129.30±12.11*△43.08± 18.23 124.56± 85.30*325.70±165.98*#435.40±166.85*△

2.3 兩組手術前后血清肝功能指標比較 兩組術后第 1 天血清 ALT、AST、TBIL 水平較術前升高，術后第7 天降至術前水平，第14 天繼續降低；術后第1 天血清ALB 水平較術前降低，術后第7 天升高至術前水平，術后第14 天繼續升高（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組手術前后肝功能比較（）

表3 兩組手術前后肝功能比較（）

注：與同組術前1天相比，*P＜0.05；與同組脾切除術后第1天相比，#P＜0.05；與同組脾切除術后第7天相比，△P＜0.05。

組別HLD組術前1天術后第1天術后第7天術后第14天HBV組術前1天術后第1天術后第7天術后第14天n ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）50 38.18±17.20 61.94±35.72*46.06±26.31#28.50±10.51*△40.90±16.68 64.20±31.36*44.90±16.39#32.76±12.89*△23.55±14.42 31.46±16.42*21.74±13.72#15.00±10.14*△37.15±3.94 30.29±6.98*36.81±3.98#39.78±4.69*△50 39.12±6.78 32.58±6.80*38.43±4.38#42.99±5.34*△38.52±14.93 70.02±48.71*45.48±31.08#27.36±12.70*△45.26±16.56 72.50±39.59*40.62±16.18#29.90 ± 9.66*△21.11±12.15 30.78±13.66*19.33± 9.38#14.05 ± 4.22*△

2.4 兩組手術并發癥和病死率比較 HBV 組出現并發癥6例，其中腹腔出血2例、切口出血1例、切口感染1例、泌尿系統感染1例、胰漏1例；HLD 組出現并發癥9例，其中腹腔出血3例、切口出血1例、切口感染2 例、肺部感染1 例、胰漏1 例、暴發性感染1例。兩組并發癥分級均為Ⅰ級，經對癥處理后均治愈。兩組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均無死亡病例。

3 討論

肝硬化患者繼發門靜脈高壓癥，隨疾病進展出現食管胃底靜脈曲張破裂、自發性腹膜炎、肝性腦病等并發癥［9］，影響生活、嚴重者危及生命。此時，外科手術干預是公認的主要治療原則［10］。HLD 肝硬化引起的脾亢與其他原因肝硬化所致脾亢相似，臨床表現均為脾腫大、血小板減少、白細胞減少和貧血，但HLD 患者需長期、終身驅銅治療，其常用驅銅藥物，如青霉胺、二巰基丁二酸鈉和四硫鉬酸鹽，往往會引起骨髓抑制、貧血和白細胞減少，甚至會加重患者的神經癥狀［11］。而嚴重的骨髓抑制導致藥物驅銅治療無法進行，此時脾切除是必須的。切除脾臟能夠解決HLD 肝硬化合并脾亢患者長期的脾亢狀態，使血中WBC、PLT 升高，得以繼續維持內科驅銅治療，從而改善患者的生活質量，延長其生存時間［12］。查閱國內外相關文獻，我們暫未發現對于HLD 和HBV 脾切除的術后療效的隨機對照研究。本研究將HLD 肝硬化合并脾亢與HBV 肝硬化合并脾亢患者行脾切除的效果和安全性進行對照研究，評價其效益和風險，結果顯示，兩組術后第1、7 天WBC 和 PLT 均明顯升高，術后第 14 天 WBC 明顯下降；肝功能指標在術后第1天顯著上升，術后第7、14天開始趨于恢復正常；兩組術后并發癥發生率無統計學差異。這表明HLD 合并脾亢行脾切除不僅獲得了預期療效，且術后肝功能也意外地獲得了改善；與HBV 合并脾亢行脾切除患者比較，術后并發癥和病死率無明顯增加。因此認為，HLD 合并脾亢行脾切除是完全可行的。

本研究結果顯示，脾切除術后第14 天患者肝功能指標ALT、AST 顯著改善，但術后第1 天肝功能損害較術前反而進一步加重，考慮其原因可能與手術創傷、應激、麻醉有關，導致肝功能一過性損害加重。隨著機體功能的不斷恢復，在術后4～7 d 肝功能逐漸好轉，大多數患者在術后14～30 d 肝功能明顯好轉甚至正常。我們推測該現象可能與脾切除術后糾正了脾動脈盜血綜合征的病理生理變化有關。脾動脈盜血綜合征是指門靜脈高壓癥引起的脾腫大、脾亢，相繼出現脾動脈增粗、血流加快等病理生理改變［13］。因脾動脈、肝動脈均為腹腔干分支，故脾動脈增粗、血流量增加必將競爭性爭奪肝動脈血流量，引起肝動脈變細、肝血流量減少、肝組織灌流不足，合并肝硬化者更加嚴重，導致肝功能損害。因此，當脾切除后，脾動脈盜血綜合征得到糾正，增加了肝動脈血流量，肝功能逐漸改善或復常［14］。

據文獻報道，脾切除手術后病死率為1.1%～1.63%，并發癥發生率為12.9%。本研究HBV 組6例、HLD 組9 例出現并發癥，兩組均無死亡病例，證實HLD 肝硬化合并脾亢患者行脾切除是安全可行的，并未增加并發癥和病死率的風險。本研究中HLD 患者并發癥發生率高于文獻報道，可能與HLD患者較差的術前狀態有關。文獻報道脾切除切口感染的發生率為4.0%［15］，肺部感染發生率3.8%［16］，泌尿系感染的發生率1.6%［7］。本研究中HBV 組切口感染發生率為4%、肺部和泌尿系感染發生率為2%，HLD 組分別為6%和2%。這表明HLD 脾切除不會增加全身感染并發癥的風險，其安全性較高。

對于HLD 脾切除術后并發癥的防治，我們主要采取以下措施：①防治出血并發癥：由于HLD 患者糟糕的術前狀態，對于腹腔出血的預防要從術前和術中進行。術前積極給予護肝、凝血酶原復合物治療，改善患者的凝血功能及肝功能；術中進行自體脾血回輸，使大量凝血因子同時進入體內；術中精準脾切除，分束結扎脾臟2～3級分支，減少創面滲血；術后常規應用護肝、凝血酶原復合物，加強自身凝血功能。本研究中雖然沒有再次開腹止血的患者，但我們認為術后仍應密切監測腹腔引流量和生命體征，對于引流血性液體超過50 mL/h、血紅蛋白低于70 g/L 伴休克，或經內科治療無效時需行開腹手術。②防治胰漏：根據我們前期的經驗，當發生生化胰漏和B級胰漏時，不需要使用抑制胰腺分泌藥物，重在保持引流通暢；當并發C級胰漏且引流量較大者，酌情使用生長抑素。③防治其他并發癥：為防止切口裂開，我們的經驗是延長切口拆線時間，術后第12～14 天拆線。預防肺部和泌尿系感染的關鍵是規范合理應用抗生素，對抗生素的應用要及時、準確，如有必要可及早進行內科會診。

本文的局限性在于：首先本文是單中心和小樣本的回顧性研究，臨床需要更多大樣本、多中心、隨機對照的試驗，為HLD 脾切除的有效性和安全性提供高質量的證據；其次，本文僅與乙肝肝硬化合并脾大脾亢患者進行比較，未來將與其他類型肝硬化合并脾大脾亢行脾切除的患者進行比較，以進一步驗證本研究結論的可靠性。