他克莫司與環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效對比

譚虹

膜性腎病是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積,伴基底膜彌漫增厚為特征的一種疾病,主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性,其中繼發(fā)性是指由其他疾病引起的膜性腎病,而原發(fā)性則是由患者自身免疫及機體功能等因素引起的膜性腎病［1］。糖皮質(zhì)激素是膜性腎病患者的主要治療藥物,但單一使用激素難以緩解患者的蛋白尿癥狀。因此,臨床上對于膜性腎病患者多采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進行治療,雖療效顯著,但環(huán)磷酰胺作為烷化劑,長期使用可能導致患者產(chǎn)生白細胞減少、脫發(fā)、出血性膀胱炎、生殖毒性等不良反應,大部分患者難以接受［2］。他克莫司是一種新型的鈣調(diào)蛋白抑制劑,該藥物能夠通過對鈣調(diào)蛋白的活性進行抑制,而選擇性地抑制白細胞介素-2 的產(chǎn)生,同時還能夠通過非鈣調(diào)蛋白途徑對T 淋巴細胞活化與增生進行抑制﹐起到全面抑制淋巴細胞對炎癥細胞的吸引作用,進而達到免疫和炎癥的抑制效果,可快速緩解患者的臨床癥狀,且不良反應相對較少［3］。臨床研究表明,他克莫司于治療環(huán)孢霉素抵抗的腎移植排異反應以及難治性原發(fā)性腎小球腎疾病中可獲得明顯的治療效果。基于此,本文就他克莫司與環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效展開研究,具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020 年2 月～2021 年2 月本院收治的80 例膜性腎病患者為研究對象,依據(jù)藥物治療差異將所有患者分為環(huán)磷酰胺組與他克莫司組,各40 例。環(huán)磷酰胺組：男22 例、女18 例；年齡30～50 歲,平均年齡(40.46±5.49)歲。他克莫司組：男23 例、女17 例；年齡30～50 歲,平均年齡(40.51±5.46)歲。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿參與本研究,且本院倫理委員會對本研究完全知情,并批準研究。

納入標準：所有患者均經(jīng)腎活檢明確診斷為膜性腎病,且24 h 尿蛋白定量>6 g；所有患者均了解本研究內(nèi)容后自愿參與本研究。排除標準：存在惡性腫瘤、免疫性疾病及肝炎等繼發(fā)性因素引起的膜性腎病患者；對本研究所用藥物存在過敏癥患者；存在嚴重腎功能受損及嚴重并發(fā)癥患者；溝通、認知障礙、無法配合研究的患者。

1.2方法 兩組均給予醋酸潑尼松(天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020123,規(guī)格：5 mg×100 片/瓶)口服治療,使用劑量：1 mg/kg,1 次/d。

1.2.1環(huán)磷酰胺組 給予環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH,注冊證號H20120181,規(guī)格：1 g)靜脈注射,單藥靜脈注射按體表面積500 mg/(m2·次),加生理鹽水250 ml,每2 周1 次。持續(xù)治療6 個月。

1.2.2他克莫司組 給予他克莫司膠囊(國藥集團川抗制藥有限公司,國藥準字H20083943,規(guī)格：1 mg×30 粒)口服治療,使用劑量：0.1 mg/(kg·d)。持續(xù)治療6 個月。

1.3觀察指標及判定標準 對比兩組治療效果、治療前后臨床指標及不良反應發(fā)生情況。療效判定標準：顯效：治療后,患者臨床癥狀完全消失,血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量恢復正常；有效：治療后,患者臨床癥狀有所改善,血清白蛋白較治療前有所上升、24 h 尿蛋白定量較治療前有所降低；無效：上述標準無改善或病情加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。臨床指標包括24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T。不良反應包括骨髓抑制、肺部感染及脫發(fā)等。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療效果對比 他克莫司組治療總有效率高于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果對比［n(%)］

2.2兩組治療前后臨床指標對比 治療前,兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后,他克莫司組24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后臨床指標對比()

表2 兩組治療前后臨床指標對比()

注：與環(huán)磷酰胺組對比,aP<0.05

2.3兩組不良反應發(fā)生情況對比 他克莫司組不良反應發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況對比［n(%)］

3 討論

膜性腎病是腎臟病理類型中的一種,主要指腎小球基底膜出現(xiàn)病變,其病理特點為上皮下免疫復合物沉積,并伴有腎小球基底膜彌漫性增厚,可發(fā)于任何年齡段,30～50 歲為高發(fā)期,且男性多于女性,常隱襲起病,可表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿,也可表現(xiàn)為鏡下血尿、高血壓以及不同程度的腎功能損傷等［4-6］。膜性腎病易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,尤其是腎靜脈血栓發(fā)生率極高,是嚴重危害患者生命安全的危重疾病之一［7］。

當前臨床對于膜性腎病多采用激素聯(lián)合免疫制劑進行治療,常用激素藥物為醋酸潑尼松,作為糖皮質(zhì)激素類的藥物,可有效起到抗炎、抗過敏和免疫抑制的作用［8］。而常用的免疫制劑藥物為環(huán)磷酰胺,作為細胞毒性藥物,常作為化療藥物用于腫瘤患者的臨床治療,其阻礙DNA 合成的藥效可對各期細胞具有較強殺傷作用,聯(lián)合激素藥物治療膜性腎病患者雖具有一定的治療效果,但其藥物副作用可一定程度上降低患者的用藥依從性,進而影響療效［9,10］。且在鄒龍［11］的研究中證實,環(huán)磷酰胺的長期使用可能導致患者出現(xiàn)不可逆生殖功能障礙,且對患者的骨代謝造成影響,加速患者的機體衰退速度,甚至引發(fā)肝功能受損及骨髓移植等嚴重不良反應。

相關(guān)研究指出,在特發(fā)性膜性腎病患者治療中使用單一激素治療,如果患者病情進展到腎病綜合征,則不能較好的確保治療效果。一些患者應用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺予以治療,但其較容易產(chǎn)生骨髓抑制以及肺部感染等不良反應,同時其具有復發(fā)率較高的特點,嚴重情況下可對患者的遠期生殖功能產(chǎn)生較大的影響。環(huán)磷酰胺屬于一種較強效的免疫制劑,其能夠較好抑制DNA 合成,對繁殖活性強的各期細胞產(chǎn)生滅殺效果。有研究表明,特發(fā)性膜性腎病應用環(huán)磷酰胺治療的機制以及環(huán)磷酰胺對B 細胞分泌特異性抗體過程的抑制密切相關(guān)。另外,環(huán)磷酰胺還能夠經(jīng)T 細胞介導細胞免疫、非特異性免疫反應有效抑制,對免疫細胞繁殖以及細胞因子釋放,降低免疫復合物積聚,起到炎癥抑制效果。但在環(huán)磷酰胺用量增加以及持續(xù)積累的情況下,大約80%以上的患者可產(chǎn)生不可逆生殖功能障礙,產(chǎn)生性激素水平改變,能夠影響患者性功能以及骨代謝等。此外,特發(fā)性膜性腎病多在老年人中常見,伴隨性激素水平的快速降低,會導致患者提前進入更年期,加快機體的衰退,影響患者的身體健康以及生活質(zhì)量。此外有研究指出,環(huán)磷酰胺還能夠?qū)е赂喂δ軗p傷以及骨髓抑制等諸多不良反應。

他克莫司作為免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類藥物,可通過對鈣依賴性信號傳導途徑進行干擾而抑制活化細胞核因子去磷酸化,抑制轉(zhuǎn)錄基因,進而起到抑制T 細胞的活化及T 輔助細胞依賴B 細胞的增生作用［12-14］。也可以抑制白細胞介素-2、白細胞介素-3 以及干擾素1等淋巴因子的生成與白細胞介素-2 受體的表達,進而起到抗炎效果。再加上他克莫司可直接作用于足細胞,可起到穩(wěn)定細胞骨架結(jié)構(gòu)和功能的作用［15-17］。他克莫司是從鏈霉菌當中分離出來的發(fā)酵物,從化學結(jié)構(gòu)當中來看還屬于23 元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素當中的一種,通過和細胞性蛋白質(zhì)的相互配合,在細胞內(nèi)蓄積效應達到一定狀態(tài)后發(fā)揮其相應的臨床治療效果。通過藥代動力學發(fā)現(xiàn),他克莫司于細胞性蛋白質(zhì)相互結(jié)合的過程中會專一性的結(jié)合并抑制聚碳酸鈣(calcinurin),進而對T 細胞生成的鈣離子產(chǎn)生阻礙,切斷其傳導路徑,避免不連續(xù)性淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄,從而達到免疫抑制的效果,對于尿蛋白指標具有很好的控制作用［18-20］。

本次研究結(jié)果顯示,他克莫司組治療總有效率高于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,他克莫司組24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。他克莫司組不良反應發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明他克莫司治療膜性腎病的效果顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺,能夠?qū)颊叩哪I功能起到較好的促進效果,緩解性激素產(chǎn)生的影響,降低不良反應的產(chǎn)生,具有較高的治療安全性。但要注意的是他克莫司作為強效免疫抑制劑,對患者的免疫系統(tǒng)存在較強的抑制效果,患者對病原菌的抵抗力會大幅下降,對此,以他克莫司治療的患者已加強感染防控［15］。

綜上所述,他克莫司治療膜性腎病的臨床療效及安全性均高于環(huán)磷酰胺治療,值得臨床應用。