發(fā)現(xiàn)青蒿素

☉吳京平

新藥研發(fā)是需要耗費(fèi)大量資金的，往往是真金白銀花得像淌水一樣，很重要的一個原因是，研發(fā)藥物常常走的是“神農(nóng)嘗百草”的模式。抗瘧疾藥物的研發(fā)過程就是一個典型的案例。

人類對于瘧疾這種疾病一點(diǎn)兒都不陌生，這是一種熱帶病，俗稱“打擺子”。瘧疾的英文單詞來自意大利文，本意是“壞空氣”。古代歐洲人就已經(jīng)意識到，這種病多半流行于溫暖潮濕的地方，那里到處都是山嵐瘴氣。我國古人大致也是這么認(rèn)為的。

馬其頓的亞歷山大大帝可以說是雄才大略，當(dāng)年統(tǒng)一希臘，征服埃及，橫掃中東，一直打到印度河流域，可最后因?yàn)榈昧睡懠玻涝谇胺杰姞I里。

雄才大略的康熙皇帝在1693年也得了瘧疾，而且病情嚴(yán)重，什么丸散膏丹，吃下去全不管用。最后還是靠法國傳教士洪若翰進(jìn)獻(xiàn)的金雞納霜，治好了康熙皇帝的瘧疾。

現(xiàn)在我們知道，金雞納樹的樹皮之中有很多生物堿。1820年，法國藥劑師卡旺圖和佩爾蒂埃合作，從金雞納樹的樹皮之中分離出奎寧。后來人們發(fā)現(xiàn)，奎寧才是金雞納樹的樹皮之中唯一能對付瘧疾的有效成分。

我們發(fā)現(xiàn)，人類抗擊瘧疾的歷史是跟戰(zhàn)爭緊密聯(lián)系在一起的，每次突破都和戰(zhàn)爭有關(guān)系。因?yàn)榀懠苍谲婈犞写蠓秶餍惺菚?yán)重影響戰(zhàn)斗力的，所以軍方特別重視。

越南戰(zhàn)爭時，越南民主共和國方面的人員要穿越山高林密的胡志明小道運(yùn)送傷員和物資，當(dāng)然就會經(jīng)常與蚊蟲相遇，瘧疾高發(fā)一點(diǎn)兒也不意外。1200人的一個團(tuán)，經(jīng)過一個月行軍，能打仗的人員就只剩10%。美軍也少不得鉆進(jìn)深山老林，當(dāng)然也就把瘧疾帶回軍營。好在奎寧可以對這種耐藥的瘧原蟲起到一定抑制作用，美軍也還不至于完全束手無策。可是越南民主共和國怎么辦呢？他們啥都沒有啊！

越南民主共和國只能向中國求援。我國當(dāng)時瘧疾患者也不少，奎寧不夠用，所以只能在研發(fā)新藥上下功夫了。當(dāng)時國內(nèi)對中藥還是有一定信心的，認(rèn)為能從中藥中找到一些管用的藥方。美國人也在化學(xué)藥品之中尋找抗瘧疾的新藥。所以，在不知不覺之中，這事兒就變成了中美兩國的競賽，盡管當(dāng)時雙方都不知道另外一個國家也在全力以赴地尋找抗瘧疾的藥物。

抗瘧藥物的研制是國家大事。1967年，我國專門成立了“全國瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室”（簡稱“523辦公室”）。

1969年，39歲的屠呦呦加入“523項目”。當(dāng)時中美兩國都在篩選新的藥物，美國人篩選了25萬種化學(xué)制劑。我國雖然科研實(shí)力沒那么強(qiáng)，但是靠著全國的大協(xié)作，也篩選了4萬多種藥物和中藥提取物。雙方都在用海選的方式來尋找治療瘧疾的辦法。

屠呦呦所在的北京中醫(yī)研究院立即開始搜集各種中醫(yī)、中藥的典籍以及民間的方劑，群眾來信也都認(rèn)真對待。同時，科研人員還走訪各地的老中醫(yī)。他們將能找的資料全都搜了個遍，攢了2000個藥方，從中篩選出640個號稱能治療瘧疾的，其中就包括青蒿。

中醫(yī)研究院大部分人員學(xué)的是中西醫(yī)結(jié)合，因此，他們也有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的功底。他們要完成的任務(wù)，就是從植物之中提取出真正有效的抗瘧疾成分。青蒿的提取物治療瘧疾的效果并不好，甚至還比不過胡椒，所以屠呦呦一開始放棄了青蒿。

他們當(dāng)時的思路還是沿用中醫(yī)的思維。古代煎湯熬藥，要么拿水煮，要么拿酒泡，所以離不開水和乙醇這兩種浸取方法。東晉葛洪的《肘后備急方》里的一段話，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，啟發(fā)了屠呦呦。“絞取汁”，就是擰出汁液來，古人可沒說煮啊，難道高溫會破壞青蒿的有效成分？于是屠呦呦采用乙醚低溫提取，終于從青蒿中提取出治療瘧疾的有效成分。

其實(shí)，從屠呦呦這個靈光乍現(xiàn)到用乙醚提取還有一段路。如果單純是溫度的因素，那用冷水浸泡不就好了嗎？何必動用乙醚呢？因?yàn)橛行〇|西是脂溶性的，并不能很好地溶解在水或者乙醇里面，但是可以溶解在乙醚之中。屠呦呦自己也曾經(jīng)提到這個因素，她猜，可能青蒿之中的有效成分是脂溶性的。

1972年，屠呦呦報告了自己的發(fā)現(xiàn)，青蒿的提取物對瘧原蟲的抑制率可以達(dá)到100%。這是一個從0到1的飛躍。

青蒿素完全是我國獨(dú)立研制的一種新藥，具有里程碑的意義。1979年，青蒿素通過了國家鑒定。

美國人在尋找化合物的路上走得也不順利，他們發(fā)現(xiàn)奎寧的分子式之中有個含有氮原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，就認(rèn)定這個雜環(huán)在起主要作用，所以尋找的藥物都是分子式帶這個雜環(huán)的。一直找到第142490號，才發(fā)現(xiàn)管用的成分是甲氟喹。美國在1975年將其投入使用，但那時越戰(zhàn)基本結(jié)束了。

世界衛(wèi)生組織非常重視在全世界范圍內(nèi)消除瘧疾，也就開始大力推介甲氟喹。但是，瘧原蟲容易對甲氟喹產(chǎn)生抗藥性。

所以，大家就明白青蒿素的意義了。這是一種結(jié)構(gòu)上和奎寧毫無相似之處的藥物。瘧原蟲壓根兒沒見過，也不認(rèn)識，所以根本對付不了青蒿素的攻擊。

后來，大家聽說南斯拉夫也有人在研究青蒿。那個時代，我們在青蒿素的研究上還沒有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意識，于是，青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)就刊登在了我國醫(yī)學(xué)期刊的英文版上。

世界衛(wèi)生組織當(dāng)然也就知道這事兒了，馬上召集專家在中國開了一個有關(guān)青蒿素的會議。所以，青蒿素作為科學(xué)成就發(fā)表，已經(jīng)不再可能享受知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)了。

青蒿素本身是不涉及專利權(quán)的，誰都可以生產(chǎn)。這種藥對世界人民大有好處，拯救了上百萬人的性命。我國作為原創(chuàng)者，在這件事情上并沒賺錢。

通過青蒿素的研發(fā)過程，我們也了解了一種全新藥物研發(fā)的基本模式。說白了，就是不斷去嘗試，廣撒網(wǎng)、大海選。5年就能發(fā)現(xiàn)青蒿素，已經(jīng)是運(yùn)氣非常好了。美國人花了更長的時間，也只找到一個甲氟喹，成效還不如青蒿素。

如今，藥物研發(fā)不再是漫無目的地海選，更多是針對標(biāo)靶設(shè)計藥物的分子結(jié)構(gòu)，從而大大提高了研發(fā)效率。

（格 物摘自北京聯(lián)合出版公司《戲很多的醫(yī)學(xué)史》一書，本刊節(jié)選）